Estudo aberto de escalonamento de dose para avaliar a farmacocinética da teicoplanina inalada em pacientes com fibrose cística

INTRODUÇÃO E ESTADO DA ARTE A Fibrose Cística (FC) é a doença autossômica recessiva letal mais comum, afetando 1 em 2.500 recém-nascidos entre os caucasianos. A doença pulmonar da FC reflete uma falha na capacidade do epitélio das vias aéreas de hidratar normalmente sua superfície. A má hidratação das superfícies das vias aéreas leva à redução da depuração mucociliar, adesão do muco às superfícies das vias aéreas e, finalmente, infecção bacteriana crônica.

Quanto à estratégia terapêutica, a infecção pulmonar na FC foi tratada principalmente com antibióticos, anti-inflamatórios, broncodilatadores e mucolíticos. Além disso, os pacientes com fibrose cística frequentemente recebiam outros tipos de medicamentos, como enzimas pancreáticas e suplementos alimentares. Eles também foram orientados a se exercitar e fazer fisioterapia.

Pacientes com FC são particularmente suscetíveis à infecção e colonização do trato respiratório com patógenos. Em particular, o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) tornou-se a terceira bactéria mais prevalente na fibrose cística (FC) nos Estados Unidos e tem aumentado em outros países. Além da dificuldade de tratar a infecção devido à resistência antimicrobiana, o MRSA é transmissível entre indivíduos com e sem FC.

Com o aumento da sobrevida devido a melhorias nos cuidados, foi identificado um aumento na frequência de infecções pulmonares por patógenos novos e resistentes. Em particular, a prevalência de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) em culturas respiratórias de pacientes com FC aumentou na última década. É provável que a pneumonia por MRSA seja grave e com risco de vida, com alta mortalidade, em comparação com a pneumonia não por MRSA.

O impacto do MRSA nos resultados da FC não é totalmente compreendido. Em um grande estudo epidemiológico, foi demonstrado que o declínio da função pulmonar é mais rápido em crianças e adolescentes com FC com MRSA persistente em comparação com aqueles sem MRSA. Evidências epidemiológicas sugerem que a infecção persistente por MRSA está associada ao aumento do uso de antibióticos intravenosos, aumento de hospitalizações, declínio mais rápido da função pulmonar e redução da expectativa de vida.

Durante a infecção crônica, o MRSA mostra o modo de crescimento adaptativo, o que aumenta a capacidade da bactéria de resistir ao sistema imunológico e à terapia com antibióticos. No entanto, no cenário de infecção crônica, a redução da densidade bacteriana no escarro e o aumento da estabilidade clínica podem ser resultados apropriados.

A infecção crônica por MRSA está associada a piores resultados, e o tratamento/erradicação é um desafio. A dosagem e as escolhas de antibióticos devem ser otimizadas para minimizar mais resistência e maximizar as chances de sucesso da terapia. No entanto, o MRSA tem vários mecanismos para escapar da eliminação pelo sistema imunológico e da morte por antibióticos. Por essas razões, uma melhor compreensão das medidas preventivas e terapia precoce é de fundamental importância.

Diferentes abordagens têm sido consideradas na prevenção e tratamento de infecções por MRSA entre pacientes com FC. Considerando todas essas avaliações, há um consenso emergente de que o MRSA é um patógeno importante na FC, e não apenas um marcador de doença grave. No entanto, até o momento não há diretrizes ou recomendações sobre a escolha de antibióticos para MRSA na FC.

Os glicopeptídeos são uma classe importante de antibióticos ativos contra patógenos Gram-positivos. Teicoplanina e vancomicina, são dois antibióticos glicopeptídeos atualmente em uso generalizado e são ativos contra MRSA. A suscetibilidade à teicoplanina é considerada quando a concentração mínima de inibição (CIM) é < 2 ug/mL. A teicoplanina é produzida por Actynoplanes teichomycietus e atua por inibição da síntese da parede celular. A teicoplanina é frequentemente preferida à vancomicina para tratamento intravenoso devido ao seu melhor perfil de segurança, mas seu uso na infecção pulmonar por MRSA é limitado por sua penetração pulmonar limitada. A teicoplanina é comercializada há mais de 20 anos na maioria dos países da UE. A teicoplanina é usada principalmente para injeção/infusão; a via de administração oral é utilizada apenas para o tratamento da colite pseudomembranosa por Clostridium difficilis.

A inalação de drogas antimicrobianas é a pedra angular no tratamento de pacientes com FC, fornecendo altas concentrações de drogas localmente no pulmão, minimizando a exposição sistêmica e, portanto, o potencial de efeitos colaterais. A antibioticoterapia nebulizada tem como alvo direto as vias aéreas e o parênquima pulmonar, resultando em concentrações locais aumentadas e, portanto, potencialmente melhorando a eficácia. Na FC, os antibióticos inalatórios diminuem a taxa de declínio da função pulmonar, melhoram a qualidade de vida e reduzem a frequência de exacerbações e internações hospitalares.

A administração de Teicoplanina nebulizada diretamente na árvore brônquica pode oferecer maior eficácia. Espera-se que, usando a via inalatória, as concentrações pulmonares sejam superiores às MICs para a maioria das bactérias, melhorando a eficácia e reduzindo o risco de resistência. Atualmente, nenhum antibiótico ativo contra MRSA está disponível na forma de formulação inalatória; pó seco de vancomicina para inalação está atualmente sob investigação clínica nos EUA para o tratamento de infecção pulmonar por MRSA.

RESUMO DA FARMACOLOGIA NÃO CLÍNICA A teicoplanina inibe o crescimento de organismos suscetíveis ao interferir na biossíntese da parede celular em um local diferente daquele afetado pelos beta-lactâmicos. A ligação específica aos resíduos D-alanil-D-alanina bloqueia a síntese de peptidoglicano. O espectro de atividade da teicoplanina, como o da vancomicina, é restrito a bactérias gram-positivas aeróbias e anaeróbicas. A teicoplanina é geralmente mais ativa do que a vancomicina contra estreptococos e anaeróbios Gram-positivos; os dois agentes exibem atividade semelhante contra S. aureus (incluindo MRSA).

A resistência à teicoplanina é rara, mas não desconhecida. RESUMO DOS DADOS CLÍNICOS Em ensaios clínicos, a Teicoplanina está associada a menos efeitos secundários do que a vancomicina, embora se recomende precaução nos idosos, doentes com função renal comprometida, problemas auditivos pré-existentes ou com história de reações alérgicas à vancomicina. As reações adversas comuns (≥1/100 a <1/10) incluem erupção cutânea, eritema, prurido, dor no local das injeções e pirexia, enquanto as reações menos comuns (≥1/1.000 a <1/100) incluem leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anafilático reacções tonturas, cefaleias, flebite, broncospasmo, diarreia, vómitos, náuseas e aumentos transitórios das transaminases.

Insuficiência renal foi relatada em pacientes tratados com Teicoplanina; pacientes com insuficiência renal e/ou naqueles recebendo Teicoplanina em conjunto ou sequencialmente com outros medicamentos com potencial nefrotóxico conhecido (aminoglicosídeos, colistina, anfotericina B, ciclosporina e cisplatina) devem ser cuidadosamente monitorados e devem incluir testes auditivos. Uma vez que a teicoplanina é excretada principalmente pelo rim, a dose de teicoplanina deve ser adaptada em pacientes com insuficiência renal.

Assim como com outros glicopeptídeos, foi relatada ototoxicidade (surdez e zumbido) em pacientes tratados com Teicoplanina. Os doentes que desenvolvam sinais e sintomas de deficiência auditiva ou distúrbios do ouvido interno durante o tratamento com Teicoplanina devem ser cuidadosamente avaliados e monitorizados, especialmente em caso de tratamento prolongado e em doentes com insuficiência renal. Os doentes a receber Teicoplanina em conjunto ou sequencialmente com outros medicamentos com potencial neurotóxico/ototóxico conhecido (aminoglicol¬sides, ciclosporina, cisplatina, furosemida e ácido etacrínico) devem ser cuidadosamente monitorizados e o benefício de Teicoplanina avaliado se a audição se deteriorar.

A segurança de Teicoplanina foi confirmada por dados de farmacovigilância baseados em aproximadamente 30 anos de uso em infecções graves por Gram-positivos. Não existem dados humanos relativos à utilização de Teicoplanina inalada.

RESUMO DA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA A teicoplanina é atualmente administrada principalmente por via parenteral (intravenosa, IV ou intramuscular, IM). Após a administração intravenosa, a cinética de disposição é triexponencial e a maior parte do fármaco é excretada inalterada por filtração glomerular. Em pacientes com função renal normal, a meia-vida terminal é de 87 h. O volume de distribuição no estado estacionário é de 860 mL/kg, a depuração é de 11,4 mL/h/kg e a depuração renal é de 8,3 mL/h/kg. A teicoplanina liga-se fortemente à albumina no plasma (fracção não ligada = 0,1). A farmacocinética é linear em uma ampla faixa de dose (2 a 26 mg/kg). Como esperado, a depuração é maior em crianças do que em adultos e menor em idosos, associada a uma diminuição da taxa de filtração glomerular com o avançar da idade.

A teicoplanina não é absorvida pelo trato gastrointestinal e apresenta biodisponibilidade oral insignificante. Após administração IM, a biodisponibilidade da Teicoplanina é de 90%. Após seis administrações IM diárias de 200 mg, a média ± DP da concentração máxima de Teicoplanina (Cmax) é de 12,1 ± 0,9 mg/L e ocorre 2h após a administração.

LÓGICA DO ESTUDO O objetivo deste primeiro estudo clínico de fase I no homem é identificar a dose que fornece, após a administração por inalação única, concentrações de teicoplanina no escarro que excedem a concentração do fármaco necessária para inibir o crescimento bacteriano por pelo menos 8 horas, enquanto minimizando o desenvolvimento de resistência. Para este fim, o estudo é projetado com doses escalonadas diárias únicas em indivíduos com FC. Até agora, nenhum produto de Teicoplanina para nebulização foi aprovado na UE ou nos EUA. No entanto, soluções contendo Teicoplanina são frequentemente usadas off-label para tratar infecções pulmonares por MRSA em pacientes com Fibrose Cística, geralmente com nebulização de 200 mg em 3 ml.

A inalação por nebulização é uma terapia tópica típica e sua eficácia depende das características físico-químicas da solução do fármaco e do nebulizador utilizado para gerar o aerossol.

Neste estudo, a primeira dose foi selecionada após a avaliação aerodinâmica do aerossol nebulizado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9 e USP 28. Uma dose inicial de 150 mg será provavelmente bem tolerada e possivelmente capaz de atingir a concentração esperada no tecido-alvo.

Com base nas características farmacocinéticas da teicoplanina (a meia-vida de eliminação do produto varia de 100 a 170 horas no sangue), na característica de morte dependente do tempo, no mecanismo de ação e na MIC esperada, uma AUC0-12 h de mais 300 μg/mL*h no escarro será eficaz no controle da infecção por MRSA. Este valor é, portanto, um ponto final apropriado para um estudo piloto preliminar após administração local única e provavelmente permitirá a avaliação ideal das doses a serem aplicadas para testar a eficácia clínica com base nas seguintes considerações:

• As administrações repetidas, a serem aplicadas em estudos posteriores, produzirão valores de AUC proporcionalmente mais elevados do que a administração única;
• A proporção local entre AUC e MIC necessária para atingir a morte de MRSA provavelmente é menor do que a proporção sistêmica;
• A experiência "off-label" com teicoplanina é geralmente baseada na administração de doses que provavelmente não produzirão uma AUC0-12 h acima de 300 μg/mL*h no escarro.

Em conclusão, com base nos dados da literatura, uma AUC0-12 h acima de 300 μg/mL*h no escarro é alcançável dentro do protocolo planejado, é provável que seja clinicamente relevante em pacientes com infecção pulmonar por MRSA e provavelmente seja bem tolerado mesmo por pacientes com inflamação pulmonar crônica como aqueles que serão incluídos no estudo proposto.