Nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálat az inhalált teikoplanin farmakokinetikájának értékelésére cisztás fibrózisos betegekben

BEVEZETÉS ÉS A MŰSZAKI ÁLLAPOT A cisztás fibrózis (CF) a leggyakoribb autoszomális recesszív halálos betegség, amely 2500 újszülött közül 1-et érint a kaukázusiak körében. A CF tüdőbetegség azt tükrözi, hogy a légúti epitélium nem képes normálisan hidratálni a felületét. A légutak felületének gyenge hidratáltsága csökkent mukociliáris clearance-hez, a nyálka légúti felületekhez való tapadásához és végső soron krónikus bakteriális fertőzéshez vezet.

A terápiás stratégiát tekintve a CF-ben a tüdőfertőzést főként antibiotikumokkal, gyulladáscsökkentő szerekkel, hörgőtágítókkal és mucolitikumokkal kezelték. Ezenkívül a cisztás fibrózisban szenvedő betegek gyakran más típusú gyógyszereket is kaptak, például hasnyálmirigy enzimeket és étrend-kiegészítőket. Azt is tanácsolták nekik, hogy gyakoroljanak és fizikoterápiát végezzenek.

A CF-ben szenvedő betegek különösen érzékenyek a fertőzésekre és a légutak kórokozókkal való megtelepedésére. A meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) a cisztás fibrózis (CF) harmadik legelterjedtebb baktériumává vált az Egyesült Államokban, és más országokban is növekszik. Eltekintve attól, hogy a fertőzést az antimikrobiális rezisztencia miatt nehéz kezelni, az MRSA átvihető CF-ben szenvedő és nem szenvedő egyének között.

Az ellátás javulása miatti növekvő túlélés következtében az új és rezisztens kórokozók által okozott tüdőfertőzések megnövekedett gyakoriságát azonosították. Különösen a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) előfordulása nőtt a CF-es betegek légúti tenyészeteiben az elmúlt évtizedben. Az MRSA tüdőgyulladás valószínűleg súlyos és életveszélyes, a nem MRSA tüdőgyulladáshoz képest magas mortalitású.

Az MRSA hatása a CF kimenetelére nem teljesen ismert. Egy kiterjedt epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a tüdőfunkció csökkenése gyorsabb a perzisztáló MRSA-ban szenvedő CF-es gyermekeknél és serdülőknél, mint az MRSA-ban nem szenvedőknél. Epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy az MRSA-fertőzés tartósan az intravénás antibiotikumok fokozott használatával, a kórházi kezelések számának növekedésével, a tüdőfunkció gyorsabb hanyatlásával, valamint a várható élettartam lerövidülésével jár.

Krónikus fertőzés esetén az MRSA adaptív növekedési módot mutat, ami fokozza a baktériumok ellenálló képességét az immunrendszerrel és az antibiotikum-terápiával szemben. Krónikus fertőzés esetén azonban megfelelő eredmény lehet a köpetben lévő baktériumsűrűség csökkenése és a klinikai stabilitás növekedése.

A krónikus MRSA-fertőzés rosszabb kimenetelekkel jár, és a kezelés/mentesítés kihívást jelent. Az antibiotikumok adagolását és megválasztását optimalizálni kell a további rezisztencia minimalizálása és a sikeres terápia esélyeinek maximalizálása érdekében. Ennek ellenére az MRSA-nak számos mechanizmusa van, hogy elkerülje az immunrendszer általi kiürülést és az antibiotikum-ölést. Ezen okok miatt kulcsfontosságú a megelőző intézkedések és a korai terápia jobb megértése.

Különféle megközelítéseket mérlegeltek az MRSA-fertőzések megelőzésében és kezelésében a CF-ben szenvedő betegek körében. Mindezen értékelések figyelembevételével kialakulóban van az a konszenzus, hogy az MRSA a CF fontos kórokozója, nem pedig egyszerűen a súlyos betegség markere. Mindazonáltal a mai napig nincsenek iránymutatások vagy ajánlások az MRSA antibiotikumok kiválasztására CF-ben.

A glikopeptidek a Gram-pozitív kórokozók ellen aktív antibiotikumok fontos osztályát alkotják. A teikoplanin és a vankomicin két jelenleg széles körben elterjedt glikopeptid antibiotikum, amelyek aktívak az MRSA ellen. A teikoplanin érzékenységet akkor kell figyelembe venni, ha a minimális gátlási koncentráció (MIC) < 2 ug/ml. A teikoplanint az Actynoplanes teichomycietus termeli, és a sejtfal szintézisének gátlásával fejti ki hatását. A teikoplanint gyakran előnyben részesítik intravénás kezelésben a vankomicinnel szemben jobb biztonsági profilja miatt, de MRSA tüdőfertőzésben való alkalmazását korlátozza korlátozott tüdőpenetrációja. A teikoplanint több mint 20 éve forgalmazzák a legtöbb EU-országban. A teikoplanint főként injekcióhoz/infúzióhoz használják; az orális beadási módot csak a Clostridium difficilis által okozott pszeudomembranosus colitis kezelésére használják.

Az antimikrobiális gyógyszerek inhalálása a CF-ben szenvedő betegek kezelésének sarokköve, mivel magas gyógyszerkoncentrációt biztosítanak lokálisan a tüdőben, miközben minimalizálják a szisztémás expozíciót és ezáltal a mellékhatások lehetőségét. A porlasztott antibiotikum-terápia közvetlenül a légutakat és a tüdő parenchymáját célozza meg, ezáltal megnövekszik a helyi koncentráció, és ezáltal potenciálisan javítja a hatékonyságot. CF-ben az inhalációs antibiotikumok csökkentik a tüdőfunkció romlásának ütemét, javítják az életminőséget, valamint csökkentik az exacerbációk és a kórházi felvételek gyakoriságát.

A porlasztott teikoplanin közvetlenül a hörgőkhöz való bejuttatása javíthatja a hatékonyságot. Az inhalációs mód alkalmazása esetén várhatóan a tüdőben a koncentráció magasabb lesz, mint a legtöbb baktérium MIC értéke, ami javítja a hatékonyságot és csökkenti a rezisztencia kockázatát. Jelenleg nem áll rendelkezésre MRSA elleni hatásos antibiotikum inhalációs készítmény formájában; A vancomycin inhalációs száraz por jelenleg klinikai vizsgálat alatt áll az Egyesült Államokban az MRSA tüdőfertőzés kezelésére.

A NEM KLINIKAI GYÓGYSZERÉSZET ÖSSZEFOGLALÁSA A teikoplanin gátolja az arra érzékeny organizmusok növekedését azáltal, hogy a béta-laktámoktól eltérő helyen megzavarja a sejtfal bioszintézisét. A D-alanil-D-alanin csoportokhoz való specifikus kötődés blokkolja a peptidoglikán szintézist. A teikoplanin hatásspektruma, akárcsak a vankomicin, a Gram-pozitív aerob és anaerob baktériumokra korlátozódik. A teikoplanin általában aktívabb, mint a vankomicin a streptococcusok és a Gram-pozitív anaerobok ellen; a két ágens hasonló aktivitást mutat S. aureus ellen (beleértve az MRSA-t is).

A teikoplaninnal szembeni rezisztencia ritka, de nem ismeretlen. A KLINIKAI ADATOK ÖSSZEFOGLALÁSA A klinikai vizsgálatok során a teikoplanint kevesebb mellékhatással hozták összefüggésbe, mint a vancomycint, ugyanakkor óvatosság javasolt időseknél, károsodott vesefunkciójú betegeknél, már meglévő hallásproblémákkal küzdő betegeknél, vagy akiknek kórtörténetében vankomicinre allergiás reakció szerepel. A gyakori mellékhatások (≥1/100 és <1/10) közé tartoznak a bőrkiütés, bőrpír, viszketés, fájdalom az injekció beadásának helyén és láz, míg a ritkábban előforduló (≥1/1000 és <1/100) reakciók közé tartozik a leukopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, anafilaxia szédülés, fejfájás, phlebitis, hörgőgörcs, hasmenés, hányás, hányinger és átmeneti transzaminázszint-emelkedés.

Teicoplaninnal kezelt betegeknél veseelégtelenségről számoltak be; A veseelégtelenségben szenvedő betegeket és/vagy azokat, akik Teicoplanint kapnak más ismert nefrotoxikus hatású gyógyszerekkel (aminoglikozidok, kolisztin, amfotericin B, ciklosporin és ciszplatin) együtt vagy egymást követően, gondosan ellenőrizni kell, és hallásvizsgálatokat kell végezni. Mivel a teikoplanin főként a vesén keresztül választódik ki, a teikoplanin adagját módosítani kell vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Más glikopeptidekhez hasonlóan ototoxicitást (süketség és fülzúgás) jelentettek a teikoplaninnal kezelt betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél a Teicoplanin-kezelés alatt halláskárosodás vagy a belső fül rendellenességeinek jelei és tünetei jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni és ellenőrizni kell, különösen hosszan tartó kezelés esetén és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Teicoplanint más ismert neurotoxikus/ototoxikus potenciállal rendelkező gyógyszerekkel (aminoglikol-oldalak, ciklosporin, ciszplatin, furoszemid és etakrinsav) együtt vagy egymást követően kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell, és hallásromlás esetén értékelni kell a teikoplanin előnyeit.

A teikoplanin biztonságosságát a Gram-pozitív súlyos fertőzésekben körülbelül 30 éves alkalmazáson alapuló farmakovigilanciai adatok igazolták. Nincsenek humán adatok az inhalációs teikoplanin alkalmazásával kapcsolatban.

A KLINIKAI FARMAKOKINETIKA ÖSSZEFOGLALÁSA A teikoplanint jelenleg elsősorban parenterálisan (intravénás, IV vagy intramuszkuláris, IM) adják be. Intravénás beadást követően a diszpozíciós kinetika tri-exponenciális, és a gyógyszer nagy része változatlan formában ürül ki glomeruláris szűréssel. Normál vesefunkciójú betegeknél a terminális felezési idő 87 óra. Az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban 860 ml/kg, a clearance 11,4 ml/óra/kg, a vese clearance pedig 8,3 ml/óra/kg. A plazmában a teikoplanin erősen kötődik albuminhoz (a kötetlen frakció = 0,1). A farmakokinetika széles dózistartományban (2-26 mg/kg) lineáris. A várakozásoknak megfelelően a clearance magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél, és alacsonyabb az időseknél, ami a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésével jár együtt az évek előrehaladtával.

A teikoplanin nem szívódik fel a gyomor-bél traktusból, és orális biohasznosulása elhanyagolható. IM beadást követően a teikoplanin biohasznosulása 90%. Napi hat 200 mg-os IM beadás után az átlagos ± SD maximális Teicoplanin-koncentráció (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/l, és a beadás után 2 órával következik be.

A VIZSGÁLAT INDOKLÁSA Az I. fázisú, első emberben végzett klinikai vizsgálat célja annak a dózisnak a meghatározása, amely egyszeri inhalációs beadás után a köpetben a teikoplanin koncentrációja meghaladja a baktériumok növekedésének legalább 8 órán keresztüli gátlásához szükséges gyógyszerkoncentrációt. a rezisztencia kialakulásának minimalizálása. Ebből a célból a vizsgálatot napi egyszeri, növekvő dózisokkal tervezték CF-ben szenvedő alanyoknál. Eddig egyetlen porlasztásra szánt Teicoplanin terméket sem hagytak jóvá sem az EU-ban, sem az Egyesült Államokban. Mindazonáltal a teikoplanint tartalmazó oldatokat gyakran alkalmazzák az MRSA tüdőfertőzések kezelésére cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél, általában 200 mg-os porlasztással 3 ml-ben.

A porlasztással történő inhaláció tipikus helyi terápia, és hatékonysága a gyógyszeroldat és az aeroszol előállításához használt porlasztó fizikai-kémiai jellemzőitől függ.

Ebben a kísérletben az első adagot a porlasztott aeroszol aerodinamikai értékelése után választották ki az Európai Gyógyszerkönyv 9. és az USP 28 szerint. A 150 mg-os kezdő adag nagy valószínűséggel jól tolerálható, és valószínűleg képes elérni a várt koncentrációt a célszövetben.

A teikoplanin farmakokinetikai jellemzői (a termék eliminációs felezési ideje a vérben 100 és 170 óra között változik), az időfüggő pusztulási jellemzők, a hatásmechanizmus és a várható MIC alapján az AUC0-12 óra több mint 300 μg/mL*h a köpetben hatékony lesz az MRSA fertőzés leküzdésében. Ez az érték tehát megfelelő végpont az egyszeri helyi adagolást követő előzetes kísérleti vizsgálathoz, és valószínűleg lehetővé teszi a klinikai hatékonyság vizsgálatához alkalmazott dózisok optimális értékelését a következő megfontolások alapján:

• A későbbi vizsgálatok során alkalmazott ismételt beadások arányosan magasabb AUC értékeket eredményeznek, mint az egyszeri beadás;
• Az MRSA elpusztításához szükséges AUC és MIC közötti lokális arány valószínűleg alacsonyabb, mint a szisztémás arány;
• A teikoplanin „off-label” tapasztalatai általában olyan adagok beadásán alapulnak, amelyek valószínűleg nem eredményeznek 300 μg/mL*h feletti AUC0-12 h értéket a köpetben.

Összefoglalva, az irodalmi adatok alapján a köpetben 300 μg/mL*h feletti AUC0-12 h elérhető a tervezett protokollon belül, valószínűleg klinikailag releváns az MRSA tüdőfertőzésben szenvedő betegeknél, és valószínűleg még a köpetben is jól tolerálható. krónikus tüdőgyulladásban szenvedő betegek, mint azok, akiket bevonnak a javasolt vizsgálatba.