评估吸入替考拉宁在囊性纤维化患者中的药代动力学的开放标签剂量递增研究

简介和最新技术 囊性纤维化 (CF) 是最常见的常染色体隐性致死性疾病，在白种人中影响 2500 名新生儿中的 1 名。 CF 肺病反映了气道上皮细胞无法正常水合其表面的能力。 气道表面水化不良会导致粘液纤毛清除减少、粘液粘附到气道表面，并最终导致慢性细菌感染。

在治疗策略上，CF的肺部感染主要使用抗生素、抗炎药、支气管扩张剂和粘液溶解剂。 此外，囊性纤维化患者经常服用其他类型的药物，如胰酶和食品补充剂。 他们还被建议锻炼身体并接受物理治疗。

CF 患者特别容易受到病原体的感染和呼吸道定植。 特别是，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 已成为美国囊性纤维化 (CF) 中第三大流行细菌，并且在其他国家一直在增加。 除了由于其抗菌素耐药性而难以治疗感染外，MRSA 还可以在患有和不患有 CF 的个体之间传播。

随着护理的改善导致存活率的提高，已发现新的和耐药病原体肺部感染的频率增加。 特别是，在过去十年中，CF 患者呼吸道培养物中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的流行率有所增加。 与非 MRSA 肺炎相比，MRSA 肺炎可能很严重且危及生命，死亡率很高。

MRSA 对 CF 结果的影响尚不完全清楚。 一项大型流行病学研究表明，与没有 MRSA 的儿童和青少年相比，患有持续性 MRSA 的 CF 儿童和青少年的肺功能下降更快。 流行病学证据表明，MRSA 的持续感染与静脉注射抗生素的使用增加、住院率增加、肺功能下降速度加快以及预期寿命缩短有关。

在慢性感染期间，MRSA 表现出适应性生长模式，增强了细菌抵抗免疫系统和抗生素治疗的能力。 然而，在慢性感染的情况下，痰中细菌密度的降低和临床稳定性的增加可能是合适的结果。

慢性 MRSA 感染与较差的结果相关，治疗/根除具有挑战性。 应优化抗生素剂量和选择，以最大程度地减少进一步的耐药性并最大程度地提高成功治疗的机会。 然而，MRSA 有多种机制可以逃避免疫系统的清除和抗生素杀伤。 由于这些原因，更好地了解预防措施和早期治疗至关重要。

在 CF 患者 MRSA 感染的预防和管理中，已经考虑了不同的方法。 考虑到所有这些评估，出现了一种新的共识，即 MRSA 是 CF 的重要病原体，而不仅仅是严重疾病的标志。 然而，迄今为止，尚无关于 CF 中 MRSA 抗生素选择的指南或建议。

糖肽是一类重要的抗生素，对革兰氏阳性病原体具有活性。 替考拉宁和万古霉素是目前广泛使用的两种糖肽类抗生素，对 MRSA 具有活性。 当最小抑制浓度 (MIC) < 2 ug/mL 时，考虑替考拉宁敏感性。 替考拉宁由 Actynoplanes teichomycietus 产生，通过抑制细胞壁合成发挥作用。 替考拉宁通常优于万古霉素用于静脉内治疗，因为它具有更好的安全性，但它在 MRSA 肺部感染中的应用受到其有限的肺部穿透力的限制。 替考拉宁已在大多数欧盟国家上市超过 20 年。 替考拉宁主要用于注射/输液；口服给药途径仅用于治疗艰难梭菌引起的伪膜性结肠炎。

吸入抗微生物药物是治疗 CF 患者的基石，通过在肺部局部提供高药物浓度，同时最大限度地减少全身暴露，从而减少副作用的可能性。 雾化抗生素治疗直接靶向气道和肺实质，从而导致局部浓度增加，从而可能提高疗效。 在 CF 中，吸入抗生素可降低肺功能下降的速度，改善生活质量，并减少恶化和住院的频率。

将雾化替考拉宁直接输送到支气管树可能会提高疗效。 预计，使用吸入途径，大多数细菌的肺部浓度将高于 MIC，从而提高疗效并降低耐药风险。 目前，没有有效的抗 MRSA 抗生素作为吸入制剂。吸入用万古霉素干粉剂目前正在美国进行临床研究，用于治疗 MRSA 肺部感染。

非临床药理学总结 替考拉宁通过在不同于受 β-内酰胺影响的位点干扰细胞壁生物合成来抑制易感生物体的生长。 与 D-丙氨酰-D-丙氨酸残基的特异性结合可阻断肽聚糖的合成。 与万古霉素一样，替考拉宁的活性范围仅限于革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌。 替考拉宁通常比万古霉素对链球菌和革兰氏阳性厌氧菌更有效；这两种药物对金黄色葡萄球菌（包括 MRSA）表现出相似的活性。

对替考拉宁的耐药性很少见，但并非未知。 临床数据总结 在临床试验中，替考拉宁的副作用比万古霉素少，但建议老年人、肾功能受损的患者、既往存在听力问题或有万古霉素过敏反应史的患者慎用。 常见的不良反应（≥1/100 至 <1/10）包括皮疹、红斑、瘙痒、注射部位疼痛和发热，而不太常见的反应（≥1/1,000 至 <1/100）包括白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多、过敏反应反应 头晕、头痛、静脉炎、支气管痉挛、腹泻、呕吐、恶心和转氨酶短暂升高。

接受替考拉宁治疗的患者有肾功能衰竭的报道；肾功能不全患者和/或接受替考拉宁联合或序贯使用其他已知具有肾毒性潜力的药物（氨基糖苷类、多粘菌素、两性霉素 B、环孢素和顺铂）的患者应仔细监测，并应包括听觉测试。 由于替考拉宁主要由肾脏排泄，因此肾功能不全患者必须调整替考拉宁的剂量。

与其他糖肽一样，在接受替考拉宁治疗的患者中已有耳毒性（耳聋和耳鸣）的报道。 应仔细评估和监测替考拉宁治疗期间出现听力受损体征和症状或内耳疾病的患者，尤其是在长期治疗和肾功能不全患者中。 接受替考拉宁联合或序贯接受具有已知神经毒性/耳毒性潜力的其他药物（氨基乙二醇、环孢菌素、顺铂、呋塞米和依他尼酸）的患者应受到仔细监测，如果听力恶化，应评估替考拉宁的益处。

基于大约 30 年用于革兰氏阳性严重感染的药物警戒数据证实了替考拉宁的安全性。 没有关于使用吸入替考拉宁的人体数据。

临床药代动力学概述 替考拉宁目前主要通过肠胃外途径（静脉内、IV 或肌肉内、IM）给药。 静脉内给药后，处置动力学呈三指数变化，大部分药物以原形通过肾小球滤过排出。 在肾功能正常的患者中，终末半衰期为 87 小时。 稳态分布容积为 860 mL/kg，清除率为 11.4 mL/h/kg 和肾清除率为 8.3 mL/h/kg。 替考拉宁在血浆中与白蛋白高度结合（未结合的分数 = 0.1）。 药代动力学在宽剂量范围（2 至 26 mg/kg）内呈线性。 正如预期的那样，儿童的清除率高于成人，而老年人的清除率较低，这与随着年龄的增长肾小球滤过率下降有关。

替考拉宁不被胃肠道吸收，口服生物利用度可忽略不计。 肌内给药后，替考拉宁的生物利用度为 90%。 在以 200 mg 每日肌注给药 6 次后，平均 ± SD 最大替考拉宁浓度 (Cmax) 为 12.1 ± 0.9 mg/L，发生在给药后 2 小时。

研究的基本原理 本 I 期首次人体临床研究的目的是确定在单次吸入给药后，痰液替考拉宁浓度超过抑制细菌生长所需药物浓度至少 8 小时的剂量，同时最大限度地减少耐药性的发展。 为此，该研究设计为在患有 CF 的受试者中使用单次每日递增剂量。 到目前为止，欧盟或美国都没有批准用于雾化的替考拉宁产品。然而，含有替考拉宁的溶液经常超说明书使用来治疗囊性纤维化患者的 MRSA 肺部感染，通常雾化剂量为 200 mg 3 ml。

雾化吸入是一种典型的局部治疗，其疗效取决于药物溶液和用于产生气雾剂的雾化器的物理化学特性。

在该试验中，根据欧洲药典第 9 版和美国药典 28 对雾化气雾剂进行空气动力学评估后，选择了第一个剂量。 150 mg 的起始剂量很可能具有良好的耐受性，并且可能能够达到目标组织中的预期浓度。

根据替考拉宁的 PK 特性（产品的消除半衰期在血液中从 100 到 170 小时不等）、时间依赖性杀灭特性、作用机制和预期 MIC，AUC0-12 小时为痰液中 300 μg/mL*h 以上可有效控制 MRSA 感染。 因此，该值是单次局部给药后初步试验研究的适当终点，并且可能允许根据以下考虑对用于测试临床疗效的剂量进行最佳评估：

• 在以后的研究中应用的重复给药将产生比单次给药成比例的更高的 AUC 值；
• 实现杀死 MRSA 所需的 AUC 和 MIC 之间的局部比率可能低于全身比率；
• 替考拉宁“标签外”经验通常基于不太可能在痰中产生高于 300 μg/mL*h 的 AUC0-12 h 的剂量。

总之，根据文献数据，在计划方案内可实现痰中 AUC0-12 小时高于 300 μg/mL*h，可能与 MRSA 肺部感染患者具有临床相关性，甚至可能耐受良好患有慢性肺部炎症的患者将被纳入拟议的研究。