Open-label, dosökningsstudie för att utvärdera farmakokinetiken för inhalerat teikoplanin hos patienter med cystisk fibros

INTRODUKTION OCH STATE-OF-ART Cystisk fibros (CF) är den vanligaste autosomala recessiva dödliga sjukdomen som drabbar 1 av 2 500 nyfödda bland kaukasier. CF-lungsjukdom återspeglar ett misslyckande i luftvägsepitelernas förmåga att normalt hydrera deras yta. Dålig hydrering av luftvägsytorna leder till minskad slemhinneclearance, vidhäftning av slem till luftvägsytor och i slutändan kronisk bakteriell infektion.

När det gäller den terapeutiska strategin behandlades lunginfektion vid CF huvudsakligen med antibiotika, antiinflammatoriska läkemedel, luftrörsvidgande medel och mukolytika. Dessutom fick patienter med cystisk fibros ofta andra typer av läkemedel som pankreasenzymer och kosttillskott. De fick också rådet att träna och att få sjukgymnastik.

Patienter med CF är särskilt mottagliga för infektion och kolonisering av luftvägarna med patogener. I synnerhet har meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) blivit den tredje vanligaste bakterien vid cystisk fibros (CF) i USA och har ökat i andra länder. Förutom svårigheten att behandla infektionen på grund av dess antimikrobiella resistens, är MRSA överförbart mellan individer med och utan CF.

Med ökad överlevnad på grund av förbättringar av vården har en ökad frekvens av lunginfektioner med nya och resistenta patogener identifierats. I synnerhet har prevalensen av meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) i respiratoriska kulturer hos CF-patienter ökat under det senaste decenniet. MRSA-lunginflammation är sannolikt allvarlig och livshotande, med hög dödlighet, jämfört med icke-MRSA-lunginflammation.

Effekten av MRSA på utfall vid CF är inte helt klarlagd. I en stor epidemiologisk studie visades att lungfunktionsnedgången är snabbare hos CF-barn och ungdomar med ihållande MRSA jämfört med de utan MRSA. Epidemiologiska bevis tyder på att ihållande infektion med MRSA är associerad med ökad användning av intravenös antibiotika, ökade sjukhusinläggningar, en snabbare försämring av lungfunktionen samt förkortad livslängd.

Under kronisk infektion visar MRSA det adaptiva tillväxtsättet, vilket förbättrar bakteriernas förmåga att motstå immunförsvaret och antibiotikabehandling. Vid kronisk infektion kan dock minskning av bakteriedensitet i sputum och ökad klinisk stabilitet vara lämpliga resultat.

Kronisk MRSA-infektion är förknippad med sämre resultat, och behandling/utrotning är utmanande. Antibiotikadosering och val bör optimeras för att minimera ytterligare resistens och för att maximera chanserna för framgångsrik behandling. Ändå har MRSA flera mekanismer för att undvika eliminering av immunsystemet och antibiotikadödande. Av dessa skäl är en bättre förståelse för förebyggande åtgärder och tidig terapi av avgörande betydelse.

Olika metoder har övervägts för att förebygga och hantera MRSA-infektioner bland patienter med CF. Med hänsyn till alla dessa bedömningar finns det en framväxande konsensus om att MRSA är en viktig patogen vid CF snarare än bara en markör för allvarlig sjukdom. Hittills finns dock inga riktlinjer eller rekommendationer om val av antibiotika för MRSA vid CF.

Glykopeptider är en viktig klass av antibiotika som är aktiva mot grampositiva patogener. Teikoplanin och vankomycin är två glykopeptidantibiotika som för närvarande används i stor utsträckning och är aktiva mot MRSA. Teikoplaninkänslighet övervägs när minimal hämningskoncentration (MIC) är < 2 ug/ml. Teikoplanin produceras av Actynoplanes teichomycietus och verkar genom hämning av cellväggssyntes. Teikoplanin föredras ofta framför vankomycin för intravenös behandling på grund av dess bättre säkerhetsprofil, men dess användning vid MRSA-lunginfektion begränsas av dess begränsade lungpenetration. Teikoplanin har marknadsförts i >20 år i de flesta EU-länder. Teikoplanin används främst för injektion/infusion; den orala administreringsvägen används endast för behandling av pseudomembranös kolit av Clostridium difficilis.

Inandning av antimikrobiella läkemedel är en hörnsten i behandlingen av patienter med CF, genom att ge höga läkemedelskoncentrationer lokalt i lungan samtidigt som systemisk exponering och därmed risken för biverkningar minimeras. Nebuliserad antibiotikaterapi riktar sig direkt mot luftvägarna och lungparenkym, vilket resulterar i ökade lokala koncentrationer och därmed potentiellt förbättrad effektivitet. Vid CF minskar inhalationsantibiotika graden av försämrad lungfunktion, förbättrar livskvaliteten och minskar frekvensen av exacerbationer och sjukhusinläggningar.

Tillförsel av nebuliserat teikoplanin direkt till bronkialträdet kan erbjuda förbättrad effekt. Det förväntas att, med användning av inhalationsvägen, kommer lungkoncentrationerna att vara högre än MIC för de flesta bakterier, vilket förbättrar effektiviteten och minskar risken för resistens. För närvarande finns inget antibiotikum aktivt mot MRSA tillgängligt som en inhalerad formulering; vancomycin torrt pulver för inhalation är för närvarande under klinisk undersökning i U.S.A. för behandling av MRSA-lunginfektion.

SAMMANFATTNING AV ICKE-KLINISK FARMAKOLOGI Teikoplanin hämmar tillväxten av mottagliga organismer genom att interferera med cellväggsbiosyntesen på ett annat ställe än det som påverkas av betalaktamer. Specifik bindning till D-alanyl-D-alaninrester blockerar peptidoglykansyntes. Teikoplanins aktivitetsspektrum, liksom vankomycins, är begränsat till grampositiva aeroba och anaeroba bakterier. Teikoplanin är i allmänhet mer aktivt än vankomycin mot streptokocker och grampositiva anaerober; de två medlen uppvisar liknande aktivitet mot S. aureus (inklusive MRSA).

Resistens mot teikoplanin är sällsynt men inte okänd. SAMMANFATTNING AV KLINISKA DATA I kliniska prövningar är teikoplanin förknippat med färre biverkningar än vankomycin, medan försiktighet rekommenderas hos äldre, patienter med nedsatt njurfunktion, redan existerande hörselproblem eller med en historia av allergiska reaktioner mot vankomycin. Vanliga biverkningar (≥1/100 till <1/10) inkluderar hudutslag, erytem, ​​klåda, smärta vid injektionsstället och pyrexi medan mindre vanliga reaktioner (≥1/1 000 till <1/100) inkluderar leukopeni, trombocytopeni, eosinofili, anafylakti reaktioner yrsel, huvudvärk, flebit, bronkospasm, diarré, kräkningar, illamående och övergående ökningar av transaminaser.

Njursvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med teikoplanin; Patienter med njurinsufficiens och/eller hos dem som får teikoplanin i kombination med eller i följd med andra läkemedel med känd nefrotoxisk potential (aminoglykosider, kolistin, amfotericin B, ciklosporin och cisplatin) bör övervakas noggrant och bör inkludera auditiva tester. Eftersom teikoplanin huvudsakligen utsöndras via njurarna måste dosen av teikoplanin anpassas till patienter med nedsatt njurfunktion.

Liksom för andra glykopeptider har ototoxicitet (dövhet och tinnitus) rapporterats hos patienter som behandlats med teikoplanin. Patienter som utvecklar tecken och symtom på nedsatt hörsel eller störningar i innerörat under behandling med teikoplanin bör noggrant utvärderas och övervakas, särskilt vid långvarig behandling och hos patienter med njurinsufficiens. Patienter som får teikoplanin i kombination med eller i följd med andra läkemedel med känd neurotoxisk/ototoxisk potential (aminoglykolsider, cisplatin, cisplatin, furosemid och etakrynsyra) bör övervakas noggrant och nyttan av teikoplanin utvärderas om hörseln försämras.

Teikoplanins säkerhet har bekräftats av farmakovigilansdata baserat på cirka 30 års användning vid Gram-positiva allvarliga infektioner. Det finns inga mänskliga data om användningen av inhalerat teikoplanin.

SAMMANFATTNING AV KLINISK FARMAKOKINETIK Teikoplanin administreras för närvarande primärt parenteralt (intravenöst, IV eller intramuskulärt, im). Efter intravenös administrering är dispositionskinetiken tri-exponentiell, och majoriteten av läkemedlet utsöndras oförändrat genom glomerulär filtration. Hos patienter med normal njurfunktion är den terminala halveringstiden 87 timmar. Distributionsvolymen vid steady-state är 860 ml/kg, clearance är 11,4 ml/timme/kg och renalt clearance är 8,3 ml/timme/kg. Teikoplanin är starkt bundet i plasma till albumin (fraktion obundet = 0,1). Farmakokinetiken är linjär över ett brett dosintervall (2 till 26 mg/kg). Som väntat är clearance högre hos barn än hos vuxna och lägre hos äldre, associerat med en minskning av glomerulär filtrationshastighet med åren.

Teikoplanin absorberas inte från mag-tarmkanalen och uppvisar försumbar oral biotillgänglighet. Efter intramuskulär administrering är biotillgängligheten av teikoplanin 90 %. Efter sex dagliga im-administrationer med 200 mg är medelvärdet ± SD maximal teikoplaninkoncentration (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/L och inträffar 2 timmar efter administrering.

MOTIVERING FÖR STUDIEN Syftet med denna fas I, först-i-människa kliniska studie är att identifiera dosen som ger, efter administrering av enstaka inhalationer, en sputum Teikoplaninkoncentrationer som överstiger den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma bakterietillväxt i minst 8 timmar, samtidigt som minimera utvecklingen av resistens. För detta ändamål är studien utformad med enstaka dagliga eskalerande doser hos patienter med CF. Hittills har ingen Teicoplanin-produkt för nebulisering godkänts vare sig i EU eller U.S.A.. Ändå används Teicoplanin-innehållande lösningar ofta off-label för att hantera MRSA-lunginfektioner hos patienter med cystisk fibros, vanligtvis med nebulisering på 200 mg i 3 ml.

Inandning genom nebulisering är en typisk topikal terapi och dess effektivitet beror på de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos läkemedelslösningen och hos nebulisatorn som används för att generera aerosolen.

I denna studie har den första dosen valts efter aerodynamisk bedömning av nebuliserad aerosol i enlighet med European Pharmacopoeia 9th och USP 28. En startdos på 150 mg kommer med största sannolikhet att tolereras väl och möjligen kunna nå den förväntade koncentrationen i målvävnaden.

Baserat på farmakokinetik hos teikoplanin (elimineringshalveringstiden för produkten varierar från 100 till 170 timmar i blod), av tidsberoende dödande egenskaper, verkningsmekanism och förväntad MIC, en AUC0-12 timmar av mer 300 μg/mL*h i sputum kommer att vara effektivt för att kontrollera MRSA-infektion. Detta värde är således en lämplig slutpunkt för en preliminär pilotstudie efter en enda lokal administrering och kommer sannolikt att möjliggöra en optimal utvärdering av de doser som ska användas för att testa klinisk effekt på basis av följande överväganden:

• Upprepade administreringar, som ska användas i senare studier, ger proportionellt högre AUC-värden än enstaka administrering;
• Lokalt förhållande mellan AUC och MIC som är nödvändigt för att uppnå dödande av MRSA är sannolikt lägre än systemiskt förhållande;
• Teikoplanin "off-label" erfarenhet är vanligtvis baserad på administrering av doser som sannolikt inte ger en AUC0-12 timmar över 300 μg/ml*h i sputum.

Sammanfattningsvis, på grundval av litteraturdata kan en AUC0-12 timmar över 300 μg/mL*h i sputum uppnås inom det planerade protokollet, är sannolikt kliniskt relevant hos patienter med MRSA-lunginfektion och tolereras sannolikt väl även av patienter med kronisk lunginflammation som de som kommer att inkluderas i den föreslagna studien.