Studio in aperto di aumento della dose per valutare la farmacocinetica della teicoplanina inalata nei pazienti con fibrosi cistica

INTRODUZIONE E STATO DELL'ARTE La fibrosi cistica (CF) è la più comune malattia autosomica recessiva letale che colpisce 1 neonato su 2.500 tra i caucasici. La malattia polmonare CF riflette un fallimento nella capacità degli epiteli delle vie aeree di idratare normalmente la loro superficie. Una scarsa idratazione delle superfici delle vie aeree porta a una ridotta clearance mucociliare, all'adesione del muco alle superfici delle vie aeree e, in ultima analisi, a un'infezione batterica cronica.

Per quanto riguarda la strategia terapeutica, l'infezione polmonare nella FC è stata principalmente trattata con antibiotici, farmaci antinfiammatori, broncodilatatori e mucolitici. Inoltre, ai pazienti con fibrosi cistica venivano spesso somministrati altri tipi di medicinali come enzimi pancreatici e integratori alimentari. È stato inoltre consigliato loro di fare esercizio fisico e di sottoporsi a fisioterapia.

I pazienti con FC sono particolarmente suscettibili all'infezione e alla colonizzazione delle vie respiratorie con agenti patogeni. In particolare, lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è diventato il terzo batterio più diffuso nella fibrosi cistica (CF) negli Stati Uniti ed è in aumento in altri paesi. A parte la difficoltà di trattare l'infezione a causa delle sue resistenze antimicrobiche, l'MRSA è trasmissibile tra individui con e senza FC.

Con l'aumento della sopravvivenza dovuto al miglioramento delle cure, è stata identificata una maggiore frequenza di infezioni polmonari con agenti patogeni nuovi e resistenti. In particolare, la prevalenza di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) nelle colture respiratorie di pazienti CF è aumentata nell'ultimo decennio. È probabile che la polmonite da MRSA sia grave e pericolosa per la vita, con un'elevata mortalità, rispetto alla polmonite non da MRSA.

L'impatto dell'MRSA sugli esiti nella FC non è completamente compreso. In un ampio studio epidemiologico è stato dimostrato che il declino della funzione polmonare è più rapido nei bambini e negli adolescenti CF con MRSA persistente rispetto a quelli senza MRSA. L'evidenza epidemiologica suggerisce che l'infezione persistente da MRSA è associata a un maggiore uso di antibiotici per via endovenosa, a un aumento dei ricoveri, a un più rapido declino della funzione polmonare e a una riduzione dell'aspettativa di vita.

Durante l'infezione cronica, l'MRSA mostra la modalità di crescita adattativa, che migliora la capacità dei batteri di resistere al sistema immunitario e alla terapia antibiotica. Nel contesto dell'infezione cronica, tuttavia, la riduzione della densità batterica nell'espettorato e l'aumento della stabilità clinica possono essere esiti appropriati.

L'infezione cronica da MRSA è associata a esiti peggiori e il trattamento/eradicazione è impegnativo. Il dosaggio e le scelte degli antibiotici dovrebbero essere ottimizzati per ridurre al minimo l'ulteriore resistenza e massimizzare le possibilità di successo della terapia. Tuttavia, l'MRSA ha diversi meccanismi per sfuggire alla clearance da parte del sistema immunitario e all'uccisione degli antibiotici. Per questi motivi, una migliore comprensione delle misure preventive e della terapia precoce è di fondamentale importanza.

Diversi approcci sono stati presi in considerazione nella prevenzione e nella gestione delle infezioni da MRSA nei pazienti con FC. In considerazione di tutte queste valutazioni vi è un consenso emergente sul fatto che l'MRSA sia un importante patogeno nella FC piuttosto che semplicemente un marcatore di malattia grave. Tuttavia, ad oggi non esistono linee guida o raccomandazioni sulla scelta degli antibiotici per MRSA nella FC.

I glicopeptidi sono un'importante classe di antibiotici attivi contro i patogeni Gram-positivi. La teicoplanina e la vancomicina, sono due antibiotici glicopeptidici attualmente ampiamente utilizzati e sono attivi contro MRSA. La sensibilità alla teicoplanina viene presa in considerazione quando la concentrazione minima di inibizione (MIC) è < 2 ug/mL. La teicoplanina è prodotta da Actynoplanes teichomycietus e agisce inibendo la sintesi della parete cellulare. La teicoplanina è spesso preferita alla vancomicina per il trattamento endovenoso a causa del suo migliore profilo di sicurezza, ma il suo uso nell'infezione polmonare da MRSA è limitato dalla sua limitata penetrazione polmonare. La teicoplanina è commercializzata da più di 20 anni nella maggior parte dei paesi dell'UE. La teicoplanina è utilizzata principalmente per iniezione/infusione; la via di somministrazione orale è utilizzata solo per il trattamento della colite pseudomembranosa da Clostridium difficilis.

L'inalazione di farmaci antimicrobici è una pietra miliare nel trattamento dei pazienti con FC, fornendo alte concentrazioni di farmaci localmente nel polmone riducendo al minimo l'esposizione sistemica e quindi il potenziale di effetti collaterali. La terapia antibiotica nebulizzata agisce direttamente sulle vie aeree e sul parenchima polmonare, determinando un aumento delle concentrazioni locali e quindi un potenziale miglioramento dell'efficacia. Nella FC, gli antibiotici per via inalatoria riducono il tasso di declino della funzione polmonare, migliorano la qualità della vita e riducono la frequenza delle riacutizzazioni e dei ricoveri ospedalieri.

La somministrazione di teicoplanina nebulizzata direttamente all'albero bronchiale può offrire una migliore efficacia. Si prevede che, utilizzando la via inalatoria, le concentrazioni polmonari saranno superiori alle MIC per la maggior parte dei batteri, migliorando l'efficacia e riducendo il rischio di resistenza. Al momento, nessun antibiotico attivo contro MRSA è disponibile come formulazione per via inalatoria; La polvere secca di vancomicina per inalazione è attualmente oggetto di indagine clinica negli Stati Uniti per il trattamento dell'infezione polmonare da MRSA.

RIASSUNTO DELLA FARMACOLOGIA NON CLINICA La teicoplanina inibisce la crescita di microrganismi sensibili interferendo con la biosintesi della parete cellulare in un sito diverso da quello interessato dai beta-lattamici. Il legame specifico con i residui di D-alanil-D-alanina blocca la sintesi del peptidoglicano. Lo spettro di attività della teicoplanina, come quello della vancomicina, è ristretto ai batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi. La teicoplanina è generalmente più attiva della vancomicina contro gli streptococchi e gli anaerobi Gram-positivi; i due agenti mostrano un'attività simile contro S. aureus (incluso MRSA).

La resistenza alla teicoplanina è rara ma non sconosciuta. RIASSUNTO DEI DATI CLINICI Negli studi clinici, la teicoplanina è associata a minori effetti collaterali rispetto alla vancomicina, mentre si raccomanda cautela negli anziani, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, problemi di udito preesistenti o con anamnesi di reazioni allergiche alla vancomicina. Le reazioni avverse comuni (da ≥1/100 a <1/10) includono rash, eritema, prurito, dolore al sito di iniezione e piressia, mentre le reazioni meno comuni (da ≥1/1.000 a <1/100) includono leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anafilassi reazioni vertigini, cefalea, flebite, broncospasmo, diarrea, vomito, nausea e aumento transitorio delle transaminasi.

È stata segnalata insufficienza renale in pazienti trattati con teicoplanina; i pazienti con insufficienza renale e/o in quelli che ricevono teicoplanina in associazione o in sequenza con altri medicinali con noto potenziale nefrotossico (aminoglicosidi, colistina, amfotericina B, ciclosporina e cisplatino) devono essere attentamente monitorati e devono includere test uditivi. Poiché la teicoplanina è escreta principalmente dal rene, la dose di teicoplanina deve essere adattata nei pazienti con insufficienza renale.

Come con altri glicopeptidi, nei pazienti trattati con teicoplanina è stata segnalata ototossicità (sordità e tinnito). I pazienti che sviluppano segni e sintomi di compromissione dell'udito o disturbi dell'orecchio interno durante il trattamento con teicoplanina devono essere attentamente valutati e monitorati, specialmente in caso di trattamento prolungato e nei pazienti con insufficienza renale. I pazienti che ricevono Teicoplanina in associazione o in sequenza con altri medicinali con noto potenziale neurotossico/ototossico (amminoglicolici, ciclosporina, cisplatino, furosemide e acido etacrinico) devono essere attentamente monitorati e il beneficio di Teicoplanina deve essere valutato se l'udito si deteriora.

La sicurezza della teicoplanina è stata confermata dai dati di farmacovigilanza basati su circa 30 anni di utilizzo nelle infezioni gravi da Gram-positivi. Non ci sono dati sull'uomo riguardanti l'uso di teicoplanina per via inalatoria.

RIASSUNTO DELLA FARMACOCINETICA CLINICA La teicoplanina è attualmente somministrata principalmente per via parenterale (endovenosa, EV o intramuscolare, IM). Dopo la somministrazione endovenosa, la cinetica di disposizione è tri-esponenziale e la maggior parte del farmaco viene escreta immodificata per filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzione renale normale, l'emivita terminale è di 87 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 860 mL/kg, la clearance è di 11,4 mL/h/kg e la clearance renale è di 8,3 mL/h/kg. La teicoplanina è altamente legata nel plasma all'albumina (frazione non legata = 0,1). La farmacocinetica è lineare in un ampio intervallo di dosi (da 2 a 26 mg/kg). Come previsto, la clearance è più alta nei bambini che negli adulti e più bassa negli anziani, associata a una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare con l'avanzare degli anni.

La teicoplanina non viene assorbita dal tratto gastrointestinale e mostra una biodisponibilità orale trascurabile. Dopo somministrazione IM, la biodisponibilità della teicoplanina è del 90%. Dopo sei somministrazioni i.m. giornaliere a 200 mg, la concentrazione massima media ± DS di teicoplanina (Cmax) è 12,1 ± 0,9 mg/L e si verifica 2 ore dopo la somministrazione.

RAZIONALE DELLO STUDIO L'obiettivo di questo studio clinico di fase I, first-in-man, è identificare la dose che fornisce, dopo singola somministrazione per inalazione, una concentrazione di teicoplanina nell'espettorato superiore alla concentrazione del farmaco richiesta per inibire la crescita batterica per almeno 8 ore, mentre minimizzare lo sviluppo di resistenza. A tal fine, lo studio è progettato con singole dosi giornaliere crescenti in soggetti con FC. Fino ad ora, nessun prodotto a base di Teicoplanina per nebulizzazione è stato approvato né in UE né negli USA. Tuttavia, le soluzioni contenenti Teicoplanina sono spesso utilizzate off-label per gestire le infezioni polmonari da MRSA in pazienti con Fibrosi Cistica, solitamente con nebulizzazione di 200 mg in 3 ml.

L'inalazione per nebulizzazione è una tipica terapia topica e la sua efficacia dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche della soluzione del farmaco e del nebulizzatore utilizzato per generare l'aerosol.

In questo studio la prima dose è stata selezionata dopo la valutazione aerodinamica dell'aerosol nebulizzato in accordo con la Farmacopea Europea 9 e USP 28. Una dose iniziale di 150 mg sarà molto probabilmente ben tollerata e possibilmente in grado di raggiungere la concentrazione prevista nel tessuto bersaglio.

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche della teicoplanina (l'emivita di eliminazione del prodotto varia da 100 a 170 ore nel sangue), della caratteristica di uccisione dipendente dal tempo, del meccanismo d'azione e della MIC attesa, una AUC0-12 h di più 300 μg/mL*h nell'espettorato saranno efficaci nel controllo dell'infezione da MRSA. Questo valore è quindi un endpoint appropriato per uno studio pilota preliminare dopo singola somministrazione locale e consentirà probabilmente una valutazione ottimale delle dosi da applicare per testare l'efficacia clinica sulla base delle seguenti considerazioni:

• Somministrazioni ripetute, da applicare in studi successivi, produrranno valori di AUC proporzionalmente più alti rispetto alla singola somministrazione;
• Il rapporto locale tra AUC e MIC necessario per ottenere l'uccisione di MRSA è probabilmente inferiore al rapporto sistemico;
• L'esperienza "off-label" con teicoplanina si basa solitamente sulla somministrazione di dosi che difficilmente producono un AUC0-12 h superiore a 300 μg/mL*h nell'espettorato.

In conclusione, sulla base dei dati della letteratura, un AUC0-12 h superiore a 300 μg/mL*h nell'espettorato è ottenibile all'interno del protocollo pianificato, è probabile che sia clinicamente rilevante nei pazienti con infezione polmonare da MRSA ed è probabilmente ben tollerato anche da pazienti con infiammazione polmonare cronica come quelli che saranno arruolati nello studio proposto.