Otevřená studie s eskalací dávky k vyhodnocení farmakokinetiky inhalovaného teikoplaninu u pacientů s cystickou fibrózou

ÚVOD A STAV TECHNIKY Cystická fibróza (CF) je nejčastější autozomálně recesivní letální onemocnění postihující 1 z 2 500 novorozenců mezi bělochy. CF plicní onemocnění odráží selhání schopnosti epitelu dýchacích cest normálně hydratovat jejich povrch. Špatná hydratace povrchů dýchacích cest vede ke snížení mukociliární clearance, adhezi hlenu k povrchům dýchacích cest a v konečném důsledku k chronické bakteriální infekci.

Pokud jde o terapeutickou strategii, plicní infekce u CF byla léčena především antibiotiky, protizánětlivými léky, bronchodilatátory a mukolytiky. Navíc pacientům s cystickou fibrózou byly často podávány další typy léků, jako jsou pankreatické enzymy a potravinové doplňky. Bylo jim také doporučeno cvičit a mít fyzioterapii.

Pacienti s CF jsou zvláště náchylní k infekci a kolonizaci dýchacího traktu patogeny. Konkrétně Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentní na meticilin se stal třetí nejrozšířenější bakterií u cystické fibrózy (CF) ve Spojených státech amerických a v jiných zemích narůstá. Kromě obtížnosti léčby infekce kvůli její antimikrobiální rezistenci je MRSA přenosná mezi jedinci s CF a bez CF.

S rostoucím přežitím v důsledku zlepšení péče byla identifikována zvýšená frekvence plicních infekcí novými a rezistentními patogeny. Zejména prevalence methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) v respiračních kulturách pacientů s CF se za poslední desetiletí zvýšila. MRSA pneumonie je pravděpodobně závažná a život ohrožující s vysokou mortalitou ve srovnání s pneumonií bez MRSA.

Dopad MRSA na výsledky u CF není plně objasněn. Ve velké epidemiologické studii bylo prokázáno, že pokles plicních funkcí je rychlejší u dětí a dospívajících s CF s perzistentní MRSA ve srovnání s těmi bez MRSA. Epidemiologické důkazy naznačují, že perzistující infekce MRSA je spojena se zvýšeným užíváním intravenózních antibiotik, zvýšeným počtem hospitalizací, rychlejším poklesem plicních funkcí a také zkrácením délky života.

Během chronické infekce vykazuje MRSA adaptivní způsob růstu, který zvyšuje schopnost bakterií odolávat imunitnímu systému a antibiotické terapii. V případě chronické infekce však může být vhodným výsledkem snížení bakteriální hustoty ve sputu a zvýšená klinická stabilita.

Chronická infekce MRSA je spojena s horšími výsledky a léčba/eradikace je náročná. Dávkování a výběr antibiotik by měly být optimalizovány, aby se minimalizovala další rezistence a aby se maximalizovaly šance na úspěšnou léčbu. Přesto má MRSA několik mechanismů, jak uniknout clearance imunitním systémem a zabíjení antibiotiky. Z těchto důvodů je klíčové lepší porozumění preventivním opatřením a včasné terapii.

V prevenci a léčbě infekcí MRSA u pacientů s CF byly zvažovány různé přístupy. Po zvážení všech těchto hodnocení se objevuje konsenzus, že MRSA je důležitým patogenem u CF spíše než pouhým markerem závažného onemocnění. Dosud však neexistují žádná doporučení nebo doporučení pro výběr antibiotik pro MRSA u CF.

Glykopeptidy jsou důležitou třídou antibiotik účinných proti grampozitivním patogenům. Teikoplanin a vankomycin jsou dvě glykopeptidová antibiotika, která jsou v současnosti široce používána a jsou aktivní proti MRSA. Citlivost na teikoplanin je zvažována, když je minimální inhibiční koncentrace (MIC) < 2 ug/ml. Teikoplanin je produkován Actynoplanes teichomycietus a působí inhibicí syntézy buněčné stěny. Teikoplanin je často upřednostňován před vankomycinem pro intravenózní léčbu kvůli jeho lepšímu bezpečnostnímu profilu, ale jeho použití u plicních infekcí MRSA je omezeno jeho omezenou penetrací do plic. Teikoplanin se ve většině zemí EU prodává již více než 20 let. Teikoplanin se používá hlavně pro injekci/infuzi; orální způsob podání se používá pouze k léčbě pseudomembranózní kolitidy způsobené Clostridium difficilis.

Inhalace antimikrobiálních léků je základním kamenem v léčbě pacientů s CF tím, že poskytuje vysoké koncentrace léku lokálně v plicích a zároveň minimalizuje systémovou expozici a tím i potenciál vedlejších účinků. Nebulizovaná antibiotická terapie se přímo zaměřuje na dýchací cesty a plicní parenchym, což vede ke zvýšeným lokálním koncentracím, a tím potenciálně ke zlepšení účinnosti. U CF inhalační antibiotika snižují rychlost poklesu plicních funkcí, zlepšují kvalitu života a snižují frekvenci exacerbací a hospitalizací.

Dodání nebulizovaného teikoplaninu přímo do bronchiálního stromu může nabídnout zlepšenou účinnost. Očekává se, že při použití inhalační cesty budou koncentrace v plicích u většiny bakterií vyšší než MIC, čímž se zlepší účinnost a sníží se riziko rezistence. V současné době není k dispozici žádné antibiotikum účinné proti MRSA jako inhalační formulace; suchý prášek vankomycinu pro inhalaci je v současné době klinicky zkoumán v USA pro léčbu plicní infekce MRSA.

SOUHRN NEKLINICKÉ FARMAKOLOGIE Teikoplanin inhibuje růst citlivých organismů tím, že zasahuje do biosyntézy buněčné stěny v místě odlišném od místa ovlivněného beta-laktamy. Specifická vazba na D-alanyl-D-alaninové zbytky blokuje syntézu peptidoglykanu. Spektrum aktivity teikoplaninu, stejně jako vankomycinu, je omezeno na grampozitivní aerobní a anaerobní bakterie. Teikoplanin je obecně účinnější než vankomycin proti streptokokům a grampozitivním anaerobům; tato dvě činidla vykazují podobnou aktivitu proti S. aureus (včetně MRSA).

Rezistence na teikoplanin je vzácná, ale není neznámá. SHRNUTÍ KLINICKÝCH ÚDAJŮ V klinických studiích je teikoplanin spojen s menším počtem nežádoucích účinků než vankomycin, zatímco u starších pacientů, pacientů se sníženou funkcí ledvin, již existujícími problémy se sluchem nebo s anamnézou alergických reakcí na vankomycin se doporučuje opatrnost. Časté nežádoucí účinky (≥1/100 až <1/10) zahrnují vyrážku, erytém, svědění, bolest v místě vpichu a pyrexii, zatímco méně časté reakce (≥1/1 000 až <1/100) zahrnují leukopenii, trombocytopenii, eozinofilii, anafylaktické reakce závrať, bolest hlavy, flebitida, bronchospasmus, průjem, zvracení, nauzea a přechodné zvýšení transamináz.

U pacientů léčených teikoplaninem bylo hlášeno selhání ledvin; pacienti s renální insuficiencí a/nebo pacienti užívající teikoplanin současně nebo následně s jinými léčivými přípravky se známým nefrotoxickým potenciálem (aminoglykosidy, kolistin, amfotericin B, cyklosporin a cisplatina) by měli být pečlivě sledováni a měli by zahrnovat sluchové testy. Vzhledem k tomu, že teikoplanin je vylučován hlavně ledvinami, musí být u pacientů s poruchou funkce ledvin upravena dávka teikoplaninu.

Stejně jako u jiných glykopeptidů byla u pacientů léčených teikoplaninem hlášena ototoxicita (hluchota a tinitus). Pacienti, u kterých se během léčby teikoplaninem objeví známky a příznaky poruchy sluchu nebo poruchy vnitřního ucha, by měli být pečlivě vyšetřeni a sledováni, zvláště v případě dlouhodobé léčby au pacientů s renální insuficiencí. Pacienti užívající teikoplanin současně nebo následně s jinými léčivými přípravky se známým neurotoxickým/ototoxickým potenciálem (aminoglykolidy, cyklosporin, cisplatina, furosemid a kyselina etakrynová) by měli být pečlivě sledováni a přínos teikoplaninu v případě zhoršení sluchu by měl být vyhodnocen.

Bezpečnost teikoplaninu byla potvrzena farmakovigilančními údaji založenými na přibližně 30 letech používání u grampozitivních závažných infekcí. Neexistují žádné údaje o použití inhalačního teikoplaninu u člověka.

SOUHRN KLINICKÉ FARMAKOKINETIKY Teikoplanin je v současnosti podáván primárně parenterální cestou (intravenózní, IV nebo intramuskulární, im). Po intravenózním podání je dispoziční kinetika triexponenciální a většina léčiva je vylučována v nezměněné podobě glomerulární filtrací. U pacientů s normální funkcí ledvin je terminální poločas 87 hodin. Distribuční objem v ustáleném stavu je 860 ml/kg, clearance je 11,4 ml/h/kg a renální clearance je 8,3 ml/h/kg. Teikoplanin se v plazmě vysoce váže na albumin (nevázaná frakce = 0,1). Farmakokinetika je lineární v širokém rozmezí dávek (2 až 26 mg/kg). Jak se očekávalo, clearance je vyšší u dětí než u dospělých a nižší u starších osob, což souvisí s poklesem glomerulární filtrace s přibývajícími roky.

Teikoplanin se neabsorbuje z gastrointestinálního traktu a vykazuje zanedbatelnou perorální biologickou dostupnost. Po im podání je biologická dostupnost teikoplaninu 90 %. Po šesti denních im podáních 200 mg je průměrná ± SD maximální koncentrace teikoplaninu (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/l a vyskytuje se 2 hodiny po podání.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Cílem této první klinické studie fáze I je identifikovat dávku poskytující po jednorázovém inhalačním podání ve sputu koncentrace teikoplaninu přesahující koncentraci léčiva potřebnou k inhibici růstu bakterií po dobu alespoň 8 hodin, přičemž minimalizace rozvoje rezistence. Za tímto účelem je studie navržena s jednotlivými denními eskalujícími dávkami u subjektů s CF. Doposud nebyl v EU ani v USA schválen žádný teikoplaninový produkt pro nebulizaci. Přesto se roztoky obsahující teikoplanin často používají off-label k léčbě plicních infekcí MRSA u pacientů s cystickou fibrózou, obvykle s nebulizací 200 mg ve 3 ml.

Inhalace nebulizací je typická místní terapie a její účinnost závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech roztoku léčiva a rozprašovače použitého k vytvoření aerosolu.

V této studii byla první dávka vybrána po aerodynamickém posouzení nebulizovaného aerosolu v souladu s European Pharmacopoeia 9th a USP 28. Počáteční dávka 150 mg bude s největší pravděpodobností dobře tolerována a pravděpodobně bude schopna dosáhnout očekávané koncentrace v cílové tkáni.

Na základě farmakokinetických vlastností teikoplaninu (eliminační poločas přípravku se pohybuje od 100 do 170 hodin v krvi), časově závislých charakteristik usmrcování, mechanismu účinku a očekávané MIC, AUC0-12 h více 300 μg/ml*h ve sputu bude účinných při kontrole infekce MRSA. Tato hodnota je tedy vhodným koncovým bodem pro předběžnou pilotní studii po jednorázovém lokálním podání a pravděpodobně umožní optimální vyhodnocení dávek, které mají být použity pro testování klinické účinnosti na základě následujících úvah:

• Opakovaná podání, která budou aplikována v pozdějších studiích, budou produkovat úměrně vyšší hodnoty AUC než jednorázové podání;
• Místní poměr mezi AUC a MIC nezbytný k dosažení usmrcení MRSA je pravděpodobně nižší než systémový poměr;
• Zkušenosti s teikoplaninem „off-label“ jsou obvykle založeny na podávání dávek, které pravděpodobně nevyvolají AUC0-12 h nad 300 μg/ml*h ve sputu.

Závěrem lze říci, že na základě literárních údajů je AUC0-12 h nad 300 μg/ml*h ve sputu dosažitelné v rámci plánovaného protokolu, pravděpodobně bude klinicky relevantní u pacientů s plicní infekcí MRSA a je pravděpodobně dobře tolerováno i pacienti s chronickým zánětem plic jako ti, kteří budou zařazeni do navrhované studie.