Open-label, dosis-eskaleringsundersøgelse til evaluering af farmakokinetikken af ​​inhaleret teicoplanin hos patienter med cystisk fibrose

INTRODUKTION & STATE-OF-ART Cystisk fibrose (CF) er den mest almindelige autosomale recessive dødelige lidelse, der påvirker 1 ud af 2.500 nyfødte blandt kaukasiere. CF-lungesygdom afspejler en svigt i luftvejsepitelernes evne til normalt at hydrere deres overflade. Dårlig hydrering af luftvejsoverflader fører til reduceret mucociliær clearance, adhæsion af slim til luftvejsoverflader og i sidste ende kronisk bakteriel infektion.

Med hensyn til den terapeutiske strategi blev lungeinfektion i CF hovedsageligt behandlet med antibiotika, antiinflammatoriske lægemidler, bronkodilatatorer og mucolytika. Derudover fik patienter med cystisk fibrose ofte andre typer medicin såsom bugspytkirtelenzymer og kosttilskud. De blev også rådet til at træne og få fysioterapi.

Patienter med CF er særligt modtagelige for infektion og kolonisering af luftvejene med patogener. Især methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) er blevet den tredje mest udbredte bakterie i cystisk fibrose (CF) i USA og har været stigende i andre lande. Bortset fra vanskeligheden ved at behandle infektionen på grund af dens antimikrobielle resistens, kan MRSA overføres mellem personer med og uden CF.

Med stigende overlevelse på grund af forbedringer af pleje er en øget hyppighed af lungeinfektioner med nye og resistente patogener blevet identificeret. Især er forekomsten af ​​Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) i respiratoriske kulturer hos CF-patienter steget i løbet af det seneste årti. MRSA-lungebetændelse vil sandsynligvis være alvorlig og livstruende med høj dødelighed sammenlignet med ikke-MRSA-lungebetændelse.

Virkningen af ​​MRSA på resultaterne i CF er ikke fuldt ud forstået. I en stor epidemiologisk undersøgelse blev det vist, at lungefunktionsnedgangen er hurtigere hos CF-børn og -unge med vedvarende MRSA sammenlignet med dem uden MRSA. Epidemiologiske beviser tyder på, at vedvarende infektion med MRSA er forbundet med øget brug af intravenøse antibiotika, øgede hospitalsindlæggelser, et hurtigere fald i lungefunktionen samt forkortet forventet levetid.

Under kronisk infektion viser MRSA den adaptive vækstmåde, som forbedrer bakteriernes evne til at modstå immunsystemet og antibiotikabehandling. I tilfælde af kronisk infektion kan reduktion i bakterietæthed i sputum og øget klinisk stabilitet dog være passende resultater.

Kronisk MRSA-infektion er forbundet med værre resultater, og behandling/udryddelse er udfordrende. Antibiotikadosering og valg bør optimeres for at minimere yderligere resistens og for at maksimere chancerne for vellykket behandling. Alligevel har MRSA adskillige mekanismer til at undslippe immunsystemets clearing og antibiotikadrab. Af disse grunde er en bedre forståelse af forebyggende foranstaltninger og tidlig terapi af afgørende betydning.

Forskellige tilgange er blevet overvejet til forebyggelse og behandling af MRSA-infektioner blandt patienter med CF. I betragtning af alle disse vurderinger er der en voksende konsensus om, at MRSA er et vigtigt patogen i CF snarere end blot en markør for alvorlig sygdom. Der er dog til dato ingen retningslinjer eller anbefalinger om valg af antibiotika til MRSA ved CF.

Glycopeptider er en vigtig klasse af antibiotika, der er aktive mod gram-positive patogener. Teicoplanin og vancomycin er to glycopeptidantibiotika, der i øjeblikket er udbredt i brug og er aktive mod MRSA. Teicoplaninfølsomhed overvejes, når den minimale hæmningskoncentration (MIC) er < 2 ug/ml. Teicoplanin produceres af Actynoplanes teichomycietus og virker ved at hæmme cellevægssyntesen. Teicoplanin foretrækkes ofte frem for vancomycin til intravenøs behandling på grund af dets bedre sikkerhedsprofil, men dets anvendelse ved MRSA-lungeinfektion er begrænset af dets begrænsede lungepenetration. Teicoplanin har været markedsført i >20 år i de fleste EU-lande. Teicoplanin anvendes hovedsageligt til injektion/infusion; den orale administrationsvej anvendes kun til behandling af pseudomembranøs colitis med Clostridium difficilis.

Inhalation af antimikrobielle lægemidler er en hjørnesten i behandlingen af ​​patienter med CF, ved at give høje lægemiddelkoncentrationer lokalt i lungen og samtidig minimere systemisk eksponering og dermed potentialet for bivirkninger. Forstøvet antibiotikabehandling retter sig direkte mod luftveje og lungeparenkym, hvilket resulterer i øgede lokale koncentrationer og dermed potentielt forbedret effektivitet. Ved CF nedsætter inhalerede antibiotika hastigheden af ​​faldende lungefunktion, forbedrer livskvaliteten og reducerer hyppigheden af ​​eksacerbationer og hospitalsindlæggelser.

Levering af forstøvet Teicoplanin direkte til bronkialtræet kan give forbedret effektivitet. Det forventes, at ved brug af inhalationsvejen vil lungekoncentrationerne være højere end MIC'er for de fleste bakterier, hvilket forbedrer effektiviteten og reducerer risikoen for resistens. På nuværende tidspunkt er intet antibiotikum aktivt mod MRSA tilgængeligt som en inhaleret formulering; vancomycin tørt pulver til inhalation er i øjeblikket under klinisk undersøgelse i U.S.A. til behandling af MRSA-lungeinfektion.

RESUMÉ AF IKKE-KLINISK FARMAKOLOGI Teicoplanin hæmmer væksten af ​​modtagelige organismer ved at interferere med cellevæggenes biosyntese på et andet sted end det, der påvirkes af beta-lactamer. Specifik binding til D-alanyl-D-alaninrester blokerer peptidoglycansyntese. Teicoplanins aktivitetsspektrum, ligesom vancomycins, er begrænset til gram-positive aerobe og anaerobe bakterier. Teicoplanin er generelt mere aktivt end vancomycin mod streptokokker og gram-positive anaerobe; de to midler udviser lignende aktivitet mod S. aureus (herunder MRSA).

Resistens over for Teicoplanin er sjælden, men ikke ukendt. RESUMÉ AF KLINISKE DATA I kliniske forsøg er Teicoplanin forbundet med færre bivirkninger end vancomycin, mens forsigtighed anbefales hos ældre, patienter med nedsat nyrefunktion, allerede eksisterende høreproblemer eller med en historie med allergiske reaktioner over for vancomycin. Almindelige bivirkninger (≥1/100 til <1/10) omfatter udslæt, erytem, ​​kløe, smerter på injektionsstedet og pyreksi, mens mindre almindelige reaktioner (≥1/1.000 til <1/100) omfatter leukopeni, trombocytopeni, eosinofili, anafylakti reaktioner svimmelhed, hovedpine, flebitis, bronkospasme, diarré, opkastning, kvalme og forbigående stigninger i transaminaser.

Nyresvigt er blevet rapporteret hos patienter behandlet med teicoplanin; Patienter med nyreinsufficiens og/eller hos dem, der får Teicoplanin sammen med eller sekventielt med andre lægemidler med kendt nefrotoksisk potentiale (aminoglykosider, colistin, amphotericin B, cyclosporin og cisplatin) bør overvåges nøje og bør omfatte auditive tests. Da teicoplanin hovedsageligt udskilles via nyrerne, skal dosis af teicoplanin tilpasses hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Som med andre glycopeptider er ototoksicitet (døvhed og tinnitus) blevet rapporteret hos patienter behandlet med teicoplanin. Patienter, som udvikler tegn og symptomer på nedsat hørelse eller forstyrrelser i det indre øre under behandling med Teicoplanin, bør nøje evalueres og monitoreres, især i tilfælde af langvarig behandling og hos patienter med nyreinsufficiens. Patienter, der får Teicoplanin sammen med eller sekventielt med andre lægemidler med kendt neurotoksisk/ototoksisk potentiale (aminoglycol¬sider, cyclosporin, cisplatin, furosemid og ethacrynsyre) bør overvåges nøje, og fordelene ved Teicoplanin vurderes, hvis hørelsen forværres.

Teicoplanins sikkerhed er blevet bekræftet af lægemiddelovervågningsdata baseret på cirka 30 års brug ved Gram-positive alvorlige infektioner. Der er ingen humane data vedrørende brugen af ​​inhaleret teicoplanin.

RESUMÉ AF KLINISK FARMAKOKINETIK Teicoplanin administreres i øjeblikket primært ad parenteral vej (intravenøst, IV eller intramuskulært, im). Efter intravenøs administration er dispositionskinetikken tri-eksponentiel, og størstedelen af ​​lægemidlet udskilles uændret ved glomerulær filtration. Hos patienter med normal nyrefunktion er den terminale halveringstid 87 timer. Fordelingsvolumenet ved steady-state er 860 ml/kg, clearance er 11,4 ml/time/kg og renal clearance er 8,3 ml/time/kg. Teicoplanin er stærkt bundet i plasma til albumin (fraktion ubundet = 0,1). Farmakokinetikken er lineær over et bredt dosisområde (2 til 26 mg/kg). Som forventet er clearance højere hos børn end hos voksne og lavere hos ældre, forbundet med et fald i glomerulær filtrationshastighed med årene.

Teicoplanin absorberes ikke fra mave-tarmkanalen og viser ubetydelig oral biotilgængelighed. Efter IM administration er biotilgængeligheden af ​​Teicoplanin 90 %. Efter seks daglige im-administrationer på 200 mg er den gennemsnitlige ± SD maksimale Teicoplanin-koncentration (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/L og forekommer 2 timer efter administration.

RATIONALE FOR UNDERSØGELSEN Formålet med denne fase I, første-i-menneske kliniske undersøgelse er at identificere den dosis, der efter en enkelt inhalationsadministration giver en sputum Teicoplanin-koncentrationer, der overstiger den lægemiddelkoncentration, der kræves for at hæmme bakterievækst i mindst 8 timer, mens minimere udviklingen af ​​resistens. Til dette formål er undersøgelsen designet med enkelte daglige eskalerende doser til forsøgspersoner med CF. Indtil nu er intet Teicoplanin-produkt til forstøvning blevet godkendt hverken i EU eller U.S.A. Ikke desto mindre bruges Teicoplanin-holdige opløsninger ofte off-label til at håndtere MRSA-lungeinfektioner hos patienter med cystisk fibrose, normalt med forstøvning på 200 mg i 3 ml.

Inhalation ved forstøver er en typisk topisk terapi, og dens effektivitet afhænger af de fysisk-kemiske egenskaber af lægemiddelopløsningen og forstøveren, der bruges til at generere aerosolen.

I dette forsøg er den første dosis blevet udvalgt efter aerodynamisk vurdering af forstøvet aerosol i overensstemmelse med European Pharmacopoeia 9. og USP 28. En startdosis på 150 mg vil højst sandsynligt være veltolereret og muligvis i stand til at nå den forventede koncentration i målvævet.

På basis af Teicoplanins farmakokinetiske egenskaber (elimineringshalveringstid for produktet varierer fra 100 til 170 timer i blod), af tidsafhængige drabsegenskaber, virkningsmekanisme og den forventede MIC, er en AUC0-12 timer på mere 300 μg/mL*t i sputum vil være effektivt til at kontrollere MRSA-infektion. Denne værdi er således et passende slutpunkt for en foreløbig pilotundersøgelse efter en enkelt lokal administration og vil sandsynligvis tillade optimal evaluering af de doser, der skal anvendes til at teste klinisk effekt på grundlag af følgende overvejelser:

• Gentagne administrationer, der skal anvendes i senere undersøgelser, vil producere proportionelt højere AUC-værdier end enkelt administration;
• Lokalt forhold mellem AUC og MIC, der er nødvendigt for at opnå drab af MRSA, er sandsynligvis lavere end systemisk forhold;
• Teicoplanin "off-label" erfaring er sædvanligvis baseret på administration af doser, der usandsynligt vil producere en AUC0-12 timer over 300 μg/mL*t i sputum.

Som konklusion, på grundlag af litteraturdata er en AUC0-12 timer over 300 μg/mL*h i sputum opnåelig inden for den planlagte protokol, er sandsynligvis klinisk relevant hos patienter med MRSA-lungeinfektion og tolereres sandsynligvis godt selv af patienter med kronisk lungebetændelse som dem, der vil blive optaget i den foreslåede undersøgelse.