Åpen, doseøkningsstudie for å evaluere farmakokinetikken til inhalert teikoplanin hos pasienter med cystisk fibrose

INNLEDNING OG STATE-OF-ART Cystisk fibrose (CF) er den vanligste autosomale recessive dødelige lidelsen som rammer 1 av 2.500 nyfødte blant kaukasiere. CF-lungesykdom gjenspeiler en svikt i kapasiteten til luftveisepitel til å normalt hydrere overflaten. Dårlig hydrering av luftveisoverflater fører til redusert mucociliær clearance, adhesjon av slim til luftveisoverflater og til slutt kronisk bakteriell infeksjon.

Når det gjelder den terapeutiske strategien, ble lungeinfeksjon ved CF hovedsakelig behandlet med antibiotika, antiinflammatoriske medisiner, bronkodilatatorer og mukolytika. I tillegg fikk pasienter med cystisk fibrose ofte andre typer medisiner som bukspyttkjertelenzymer og kosttilskudd. De ble også rådet til å trene og ta fysioterapi.

Pasienter med CF er spesielt utsatt for infeksjon og kolonisering av luftveiene med patogener. Spesielt har meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) blitt den tredje mest utbredte bakterien i cystisk fibrose (CF) i USA og har økt i andre land. Bortsett fra vanskelighetene med å behandle infeksjonen på grunn av dens antimikrobielle resistens, kan MRSA overføres mellom individer med og uten CF.

Med økende overlevelse på grunn av forbedringer i omsorgen, har en økt frekvens av lungeinfeksjoner med nye og resistente patogener blitt identifisert. Spesielt har prevalensen av Meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) i respiratoriske kulturer av CF-pasienter økt det siste tiåret. MRSA-lungebetennelse er sannsynligvis alvorlig og livstruende, med høy dødelighet sammenlignet med ikke-MRSA-lungebetennelse.

Virkningen av MRSA på utfall ved CF er ikke fullt ut forstått. I en stor epidemiologisk studie ble det vist at lungefunksjonsnedgangen er raskere hos CF-barn og ungdom med vedvarende MRSA sammenlignet med de uten MRSA. Epidemiologiske bevis tyder på at vedvarende infeksjon med MRSA er assosiert med økt bruk av intravenøse antibiotika, økte sykehusinnleggelser, en raskere nedgang i lungefunksjonen, samt forkortet forventet levealder.

Under kronisk infeksjon viser MRSA den adaptive vekstmåten, som forbedrer bakterienes evne til å motstå immunsystemet og antibiotikabehandling. Ved kronisk infeksjon kan imidlertid reduksjon i bakterietetthet i sputum og økt klinisk stabilitet være passende utfall.

Kronisk MRSA-infeksjon er assosiert med verre utfall, og behandling/utryddelse er utfordrende. Antibiotikadosering og valg bør optimaliseres for å minimere ytterligere resistens og for å maksimere sjansene for vellykket behandling. Likevel har MRSA flere mekanismer for å unnslippe eliminering av immunsystemet og antibiotikadrap. Av disse grunner er en bedre forståelse av forebyggende tiltak og tidlig terapi av sentral betydning.

Ulike tilnærminger har blitt vurdert i forebygging og behandling av MRSA-infeksjoner blant pasienter med CF. I betraktning av alle disse vurderingene er det en voksende konsensus om at MRSA er et viktig patogen i CF i stedet for bare en markør for alvorlig sykdom. Men til dags dato er det ingen retningslinjer eller anbefalinger om valg av antibiotika for MRSA ved CF.

Glykopeptider er en viktig klasse antibiotika som er aktive mot Gram-positive patogener. Teikoplanin og vankomycin er to glykopeptidantibiotika som for tiden er i utstrakt bruk og er aktive mot MRSA. Teikoplaninfølsomhet vurderes når minimal inhibisjonskonsentrasjon (MIC) er < 2 ug/ml. Teicoplanin produseres av Actynoplanes teichomycietus og virker ved å hemme celleveggsyntesen. Teicoplanin foretrekkes ofte fremfor vankomycin for intravenøs behandling på grunn av dets bedre sikkerhetsprofil, men bruken ved MRSA-lungeinfeksjon er begrenset av dens begrensede lungepenetrasjon. Teicoplanin har vært markedsført i >20 år i de fleste EU-land. Teicoplanin brukes hovedsakelig til injeksjon/infusjon; den orale administrasjonsveien brukes kun til behandling av pseudomembranøs kolitt av Clostridium difficilis.

Inhalasjon av antimikrobielle legemidler er en hjørnestein i behandlingen av pasienter med CF, ved å gi høye legemiddelkonsentrasjoner lokalt i lungen samtidig som systemisk eksponering og dermed potensialet for bivirkninger minimeres. Forstøvet antibiotikabehandling retter seg direkte mot luftveier og lungeparenkym, noe som resulterer i økte lokale konsentrasjoner og dermed potensielt forbedret effektivitet. Ved CF reduserer inhalerte antibiotika nedgangen i lungefunksjonen, forbedrer livskvaliteten og reduserer frekvensen av eksaserbasjoner og sykehusinnleggelser.

Tilførsel av forstøvet teikoplanin direkte til bronkialtreet kan gi forbedret effekt. Det forventes at ved bruk av inhalasjonsruten vil lungekonsentrasjonene være høyere enn MICs for de fleste bakterier, noe som forbedrer effektiviteten og reduserer risikoen for resistens. For tiden er ingen antibiotikum aktiv mot MRSA tilgjengelig som en inhalert formulering; vancomycin tørt pulver for inhalasjon er for tiden under klinisk undersøkelse i USA for behandling av MRSA-lungeinfeksjon.

SAMMENDRAG AV IKKE-KLINISK FARMAKOLOGI Teikoplanin hemmer veksten av mottakelige organismer ved å forstyrre celleveggbiosyntesen på et annet sted enn det som påvirkes av betalaktamer. Spesifikk binding til D-alanyl-D-alaninrester blokkerer peptidoglykansyntese. Aktivitetsspekteret til Teicoplanin, som for vankomycin, er begrenset til grampositive aerobe og anaerobe bakterier. Teikoplanin er generelt mer aktivt enn vankomycin mot streptokokker og gram-positive anaerobe; de to midlene viser lignende aktivitet mot S. aureus (inkludert MRSA).

Resistens mot Teicoplanin er sjelden, men ikke ukjent. SAMMENDRAG AV KLINISKE DATA I kliniske studier er teikoplanin assosiert med færre bivirkninger enn vankomycin, mens forsiktighet anbefales hos eldre, pasienter med nedsatt nyrefunksjon, allerede eksisterende hørselsproblemer eller med en historie med allergiske reaksjoner på vankomycin. Vanlige bivirkninger (≥1/100 til <1/10) inkluderer utslett, erytem, ​​kløe, smerter på injeksjonsstedet og pyreksi, mens mindre vanlige reaksjoner (≥1/1000 til <1/100) inkluderer leukopeni, trombocytopeni, eosinofili, anafylaktisk reaksjoner svimmelhet, hodepine, flebitt, bronkospasme, diaré, oppkast, kvalme og forbigående økning i transaminaser.

Nyresvikt er rapportert hos pasienter behandlet med teikoplanin; Pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og/eller hos de som får teikoplanin sammen med eller sekvensielt med andre legemidler med kjent nefrotoksisk potensial (aminoglykosider, kolistin, amfotericin B, ciklosporin og cisplatin) bør overvåkes nøye, og bør inkludere auditive tester. Siden teikoplanin hovedsakelig utskilles av nyrene, må dosen av teikoplanin tilpasses hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Som med andre glykopeptider, er ototoksisitet (døvhet og tinnitus) rapportert hos pasienter behandlet med teikoplanin. Pasienter som utvikler tegn og symptomer på nedsatt hørsel eller forstyrrelser i det indre øret under behandling med teikoplanin bør evalueres og overvåkes nøye, spesielt ved langvarig behandling og hos pasienter med nyresvikt. Pasienter som får teikoplanin sammen med eller sekvensielt med andre legemidler med kjent nevrotoksisk/ototoksisk potensial (aminoglykolsider, cisplatin, cisplatin, furosemid og etakrynsyre) bør overvåkes nøye og nytten av teikoplanin vurderes dersom hørselen blir dårligere.

Sikkerheten til Teicoplanin er bekreftet av legemiddelovervåkingsdata basert på omtrent 30 års bruk ved Gram-positive alvorlige infeksjoner. Det er ingen humane data angående bruk av inhalert teikoplanin.

SAMMENDRAG AV KLINISK FARMAKOKINETIKK Teikoplanin administreres for tiden primært parenteralt (intravenøst, IV eller intramuskulært, im). Etter intravenøs administrering er disposisjonskinetikken tri-eksponensiell, og det meste av legemidlet utskilles uendret ved glomerulær filtrasjon. Hos pasienter med normal nyrefunksjon er den terminale halveringstiden 87 timer. Distribusjonsvolumet ved steady-state er 860 ml/kg, clearance er 11,4 ml/time/kg og renal clearance er 8,3 ml/time/kg. Teikoplanin er sterkt bundet i plasma til albumin (fraksjon ubundet = 0,1). Farmakokinetikken er lineær over et bredt doseområde (2 til 26 mg/kg). Som forventet er clearance høyere hos barn enn hos voksne, og lavere hos eldre, assosiert med en reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet med årene.

Teikoplanin absorberes ikke fra mage-tarmkanalen og viser ubetydelig oral biotilgjengelighet. Etter IM-administrasjon er biotilgjengeligheten av Teicoplanin 90 %. Etter seks daglige im-administrasjoner på 200 mg, er gjennomsnittlig ± SD maksimal teikoplaninkonsentrasjon (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/L og oppstår 2 timer etter administrering.

RASIONALE FOR STUDIEN Målet med denne fase I, første-i-menneske kliniske studien er å identifisere dosen som gir, etter en enkelt inhalasjonsadministrering, sputum Teicoplanin-konsentrasjoner som overstiger legemiddelkonsentrasjonen som kreves for å hemme bakterievekst i minst 8 timer, mens minimere utviklingen av resistens. For dette formål er studien designet med daglige eskalerende enkeltdoser hos personer med CF. Til nå har ingen Teicoplanin-produkter for forstøver blitt godkjent verken i EU eller U.S.A.. Likevel brukes Teicoplanin-holdige løsninger ofte off-label for å håndtere MRSA-lungeinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose, vanligvis med forstøver på 200 mg i 3 ml.

Inhalering ved forstøver er en typisk lokal terapi og dens effektivitet avhenger av de fysisk-kjemiske egenskapene til medikamentoppløsningen og forstøveren som brukes til å generere aerosolen.

I denne studien er den første dosen valgt etter aerodynamisk vurdering av forstøvet aerosol i samsvar med European Pharmacopoeia 9th og USP 28. En startdose på 150 mg vil mest sannsynlig tolereres godt og muligens kunne nå forventet konsentrasjon i målvevet.

På grunnlag av farmakokinetiske egenskaper til Teicoplanin (eliminasjonshalveringstid for produktet varierer fra 100 til 170 timer i blod), av tidsavhengige drapsegenskaper, virkningsmekanisme og forventet MIC, vil en AUC0-12 timer på mer 300 μg/mL*t i sputum vil være effektivt for å kontrollere MRSA-infeksjon. Denne verdien er dermed et passende endepunkt for en foreløpig pilotstudie etter enkelt lokal administrering og vil sannsynligvis tillate optimal evaluering av dosene som skal brukes for å teste klinisk effekt på grunnlag av følgende hensyn:

• Gjentatte administreringer, som skal brukes i senere studier, vil gi proporsjonalt høyere AUC-verdier enn enkeltadministrasjon;
• Lokalt forhold mellom AUC og MIC som er nødvendig for å oppnå dreping av MRSA er sannsynligvis lavere enn systemisk forhold;
• Erfaring med teikoplanin "off-label" er vanligvis basert på administrering av doser som usannsynlig vil gi en AUC0-12 timer over 300 μg/ml*t i sputum.

Som konklusjon, på grunnlag av litteraturdata kan en AUC0-12 timer over 300 μg/mL*t i sputum oppnås innenfor den planlagte protokollen, er sannsynligvis klinisk relevant hos pasienter med MRSA-lungeinfeksjon og tolereres sannsynligvis godt selv av pasienter med kronisk lungebetennelse som de som vil bli registrert i den foreslåtte studien.