Offene Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von inhaliertem Teicoplanin bei Patienten mit zystischer Fibrose

EINFÜHRUNG & STAND DER TECHNIK Cystische Fibrose (CF) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte tödliche Erkrankung, von der 1 von 2.500 Neugeborenen bei Kaukasiern betroffen ist. Die CF-Lungenerkrankung spiegelt ein Versagen der Fähigkeit der Atemwegsepithelien wider, ihre Oberfläche normalerweise zu hydratisieren. Eine schlechte Hydratation der Atemwegsoberflächen führt zu einer verringerten mukoziliären Clearance, Anhaftung von Schleim an Atemwegsoberflächen und schließlich zu einer chronischen bakteriellen Infektion.

Hinsichtlich der therapeutischen Strategie wurde die Lungeninfektion bei CF hauptsächlich mit Antibiotika, entzündungshemmenden Arzneimitteln, Bronchodilatatoren und Mukolytika behandelt. Darüber hinaus erhielten Patienten mit Mukoviszidose häufig andere Arten von Arzneimitteln wie Pankreasenzyme und Nahrungsergänzungsmittel. Außerdem wurde ihnen geraten, Sport zu treiben und sich einer Physiotherapie zu unterziehen.

Patienten mit CF sind besonders anfällig für Infektionen und Besiedelungen der Atemwege mit Krankheitserregern. Insbesondere Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ist das dritthäufigste Bakterium bei zystischer Fibrose (CF) in den Vereinigten Staaten geworden und hat in anderen Ländern zugenommen. Abgesehen von der Schwierigkeit, die Infektion aufgrund ihrer antimikrobiellen Resistenzen zu behandeln, ist MRSA zwischen Personen mit und ohne CF übertragbar.

Mit zunehmender Überlebenszeit aufgrund verbesserter Versorgung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Lungeninfektionen mit neuen und resistenten Erregern festgestellt. Insbesondere die Prävalenz von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) in respiratorischen Kulturen von CF-Patienten hat in den letzten zehn Jahren zugenommen. MRSA-Pneumonie ist im Vergleich zu Nicht-MRSA-Pneumonie wahrscheinlich schwerwiegend und lebensbedrohlich, mit hoher Sterblichkeit.

Die Auswirkungen von MRSA auf die Ergebnisse bei CF sind noch nicht vollständig geklärt. In einer großen epidemiologischen Studie wurde gezeigt, dass der Rückgang der Lungenfunktion bei CF-Kindern und -Jugendlichen mit persistierendem MRSA schneller eintritt als bei solchen ohne MRSA. Epidemiologische Beweise deuten darauf hin, dass eine anhaltende Infektion mit MRSA mit einem erhöhten Einsatz von intravenösen Antibiotika, häufigeren Krankenhausaufenthalten, einem schnelleren Rückgang der Lungenfunktion sowie einer verkürzten Lebenserwartung verbunden ist.

Während einer chronischen Infektion zeigt MRSA den adaptiven Wachstumsmodus, der die Fähigkeit der Bakterien verbessert, dem Immunsystem und der Antibiotikatherapie zu widerstehen. Im Rahmen einer chronischen Infektion können jedoch eine Verringerung der Bakteriendichte im Sputum und eine erhöhte klinische Stabilität geeignete Ergebnisse sein.

Eine chronische MRSA-Infektion ist mit schlechteren Ergebnissen verbunden, und die Behandlung/Eradikation ist eine Herausforderung. Die Dosierung und Auswahl von Antibiotika sollte optimiert werden, um weitere Resistenzen zu minimieren und die Chancen einer erfolgreichen Therapie zu maximieren. MRSA verfügt jedoch über mehrere Mechanismen, um der Clearance durch das Immunsystem und der Abtötung durch Antibiotika zu entgehen. Aus diesen Gründen ist ein besseres Verständnis von Präventionsmaßnahmen und frühzeitiger Therapie von zentraler Bedeutung.

Bei der Prävention und Behandlung von MRSA-Infektionen bei CF-Patienten wurden verschiedene Ansätze in Betracht gezogen. In Anbetracht all dieser Einschätzungen zeichnet sich ein Konsens ab, dass MRSA ein wichtiger Erreger bei CF und nicht nur ein Marker für eine schwere Erkrankung ist. Bisher gibt es jedoch keine Leitlinien oder Empfehlungen zur Auswahl von Antibiotika für MRSA bei CF.

Glykopeptide sind eine wichtige Klasse von Antibiotika, die gegen grampositive Pathogene aktiv sind. Teicoplanin und Vancomycin sind zwei Glykopeptid-Antibiotika, die derzeit weit verbreitet sind und gegen MRSA aktiv sind. Eine Teicoplanin-Empfindlichkeit wird in Betracht gezogen, wenn die minimale Hemmkonzentration (MHK) < 2 µg/ml beträgt. Teicoplanin wird von Actynoplanes teichomycietus produziert und wirkt durch Hemmung der Zellwandsynthese. Teicoplanin wird wegen seines besseren Sicherheitsprofils oft gegenüber Vancomycin für die intravenöse Behandlung bevorzugt, aber seine Verwendung bei MRSA-Lungeninfektionen ist durch seine begrenzte Penetration in die Lunge begrenzt. Teicoplanin wird seit >20 Jahren in den meisten EU-Ländern vermarktet. Teicoplanin wird hauptsächlich zur Injektion/Infusion verwendet; Der orale Verabreichungsweg wird nur zur Behandlung von pseudomembranöser Kolitis durch Clostridium difficilis verwendet.

Die Inhalation von antimikrobiellen Medikamenten ist ein Eckpfeiler in der Behandlung von Patienten mit CF, indem hohe Medikamentenkonzentrationen lokal in der Lunge bereitgestellt werden, während die systemische Exposition und damit das Potenzial für Nebenwirkungen minimiert werden. Die vernebelte Antibiotikatherapie zielt direkt auf die Atemwege und das Lungenparenchym ab, was zu erhöhten lokalen Konzentrationen führt und somit möglicherweise die Wirksamkeit verbessert. Bei CF verringern inhalierte Antibiotika die Abnahmerate der Lungenfunktion, verbessern die Lebensqualität und reduzieren die Häufigkeit von Exazerbationen und Krankenhauseinweisungen.

Die Verabreichung von zerstäubtem Teicoplanin direkt an den Bronchialbaum kann eine verbesserte Wirksamkeit bieten. Es wird erwartet, dass die Lungenkonzentrationen bei Verwendung des Inhalationswegs für die meisten Bakterien höher als die MHK sind, was die Wirksamkeit verbessert und das Resistenzrisiko verringert. Gegenwärtig ist kein gegen MRSA wirksames Antibiotikum als inhalative Formulierung erhältlich; Vancomycin-Trockenpulver zur Inhalation wird derzeit in den USA zur Behandlung von MRSA-Lungeninfektionen klinisch geprüft.

ZUSAMMENFASSUNG DER NICHT-KLINISCHEN PHARMAKOLOGIE Teicoplanin hemmt das Wachstum empfindlicher Organismen, indem es die Zellwand-Biosynthese an einer Stelle stört, die sich von der von Beta-Lactamen betroffenen Stelle unterscheidet. Die spezifische Bindung an D-Alanyl-D-Alanin-Reste blockiert die Peptidoglycan-Synthese. Das Wirkungsspektrum von Teicoplanin ist wie das von Vancomycin auf grampositive aerobe und anaerobe Bakterien beschränkt. Teicoplanin ist im Allgemeinen wirksamer als Vancomycin gegen Streptokokken und grampositive Anaerobier; die beiden Wirkstoffe zeigen eine ähnliche Aktivität gegen S. aureus (einschließlich MRSA).

Resistenzen gegen Teicoplanin sind selten, aber nicht unbekannt. ZUSAMMENFASSUNG DER KLINISCHEN DATEN In klinischen Studien wurde Teicoplanin mit weniger Nebenwirkungen als Vancomycin in Verbindung gebracht, während bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vorbestehenden Hörproblemen oder mit allergischen Reaktionen auf Vancomycin in der Vorgeschichte Vorsicht geboten ist. Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Hautausschlag, Erythem, Juckreiz, Schmerzen an der Injektionsstelle und Fieber, während weniger häufige Nebenwirkungen (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Anaphylaxie sind Reaktionen Schwindel, Kopfschmerzen, Venenentzündung, Bronchospasmus, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und vorübergehender Anstieg der Transaminasen.

Bei mit Teicoplanin behandelten Patienten wurde über Nierenversagen berichtet; Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Patienten, die Teicoplanin zusammen mit oder nacheinander mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial (Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Cyclosporin und Cisplatin) erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden und Hörtests umfassen. Da Teicoplanin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, muss die Dosis von Teicoplanin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Wie bei anderen Glykopeptiden wurde bei mit Teicoplanin behandelten Patienten über Ototoxizität (Taubheit und Tinnitus) berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Teicoplanin Anzeichen und Symptome von Hörstörungen oder Störungen des Innenohrs entwickeln, sollten sorgfältig untersucht und überwacht werden, insbesondere bei längerer Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder nacheinander mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem neurotoxischem/ototoxischem Potenzial (Aminoglycolside, Cyclosporin, Cisplatin, Furosemid und Ethacrynsäure) erhalten, sollten sorgfältig überwacht und der Nutzen von Teicoplanin bewertet werden, wenn sich das Hörvermögen verschlechtert.

Die Sicherheit von Teicoplanin wurde durch Pharmakovigilanzdaten bestätigt, die auf einer ungefähr 30-jährigen Anwendung bei schweren Gram-positiven Infektionen basieren. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von inhalativem Teicoplanin vor.

ZUSAMMENFASSUNG DER KLINISCHEN PHARMAKOKINETIK Teicoplanin wird derzeit hauptsächlich parenteral verabreicht (intravenös, IV oder intramuskulär, IM). Nach intravenöser Verabreichung ist die Dispositionskinetik triexponentiell, und der Großteil des Arzneimittels wird unverändert durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die terminale Halbwertszeit 87 h. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 860 ml/kg, die Clearance 11,4 ml/h/kg und die renale Clearance 8,3 ml/h/kg. Teicoplanin wird im Plasma stark an Albumin gebunden (ungebundener Anteil = 0,1). Die Pharmakokinetik ist über einen weiten Dosisbereich (2 bis 26 mg/kg) linear. Wie erwartet ist die Clearance bei Kindern höher als bei Erwachsenen und niedriger bei älteren Menschen, verbunden mit einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Alter.

Teicoplanin wird nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit auf. Nach IM-Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Teicoplanin 90 %. Nach sechs täglichen IM-Verabreichungen von 200 mg beträgt die mittlere ± SD-Höchstkonzentration von Teicoplanin (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/l und tritt 2 Stunden nach der Verabreichung auf.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE Das Ziel dieser klinischen Phase-I-Erststudie am Menschen ist es, die Dosis zu identifizieren, die nach einmaliger Inhalationsverabreichung eine Teicoplanin-Konzentration im Sputum liefert, die die zur Hemmung des Bakterienwachstums erforderliche Wirkstoffkonzentration für mindestens 8 Stunden übersteigt Minimierung der Resistenzentwicklung. Zu diesem Zweck ist die Studie mit einzelnen täglichen ansteigenden Dosen bei Patienten mit CF konzipiert. Bisher wurde weder in der EU noch in den USA ein Teicoplanin-Produkt zur Verneblung zugelassen. Dennoch werden Lösungen, die Teicoplanin enthalten, häufig off-label zur Behandlung von MRSA-Lungeninfektionen bei Patienten mit zystischer Fibrose verwendet, normalerweise mit einer Verneblung von 200 mg in 3 ml.

Die Inhalation durch Vernebelung ist eine typische topische Therapie und ihre Wirksamkeit hängt von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Arzneimittellösung und des zur Erzeugung des Aerosols verwendeten Verneblers ab.

In dieser Studie wurde die erste Dosis nach aerodynamischer Bewertung des zerstäubten Aerosols gemäß European Pharmacopoeia 9th und USP 28 ausgewählt. Eine Anfangsdosis von 150 mg wird höchstwahrscheinlich gut vertragen und kann möglicherweise die erwartete Konzentration im Zielgewebe erreichen.

Auf der Grundlage der PK-Eigenschaften von Teicoplanin (Eliminationshalbwertszeit des Produkts variiert von 100 bis 170 Stunden im Blut), der zeitabhängigen Abtötungseigenschaft, des Wirkungsmechanismus und der erwarteten MHK ergibt sich eine AUC0-12 h von mehr als 300 μg/ml*h im Sputum sind wirksam bei der Kontrolle einer MRSA-Infektion. Dieser Wert ist daher ein geeigneter Endpunkt für eine vorläufige Pilotstudie nach einmaliger lokaler Verabreichung und wird wahrscheinlich eine optimale Bewertung der zum Testen der klinischen Wirksamkeit anzuwendenden Dosen auf der Grundlage der folgenden Überlegungen ermöglichen:

• Wiederholte Verabreichungen, die in späteren Studien angewendet werden sollen, führen zu proportional höheren AUC-Werten als eine einmalige Verabreichung;
• Das lokale Verhältnis zwischen AUC und MHK, das zum Abtöten von MRSA erforderlich ist, ist wahrscheinlich niedriger als das systemische Verhältnis;
• „Off-Label“-Erfahrungen mit Teicoplanin basieren in der Regel auf der Verabreichung von Dosen, die wahrscheinlich keine AUC0-12 h über 300 μg/ml*h im Sputum bewirken.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auf der Grundlage von Literaturdaten eine AUC0-12 h über 300 μg/ml*h im Sputum innerhalb des geplanten Protokolls erreichbar ist, bei Patienten mit MRSA-Lungeninfektion wahrscheinlich klinisch relevant ist und wahrscheinlich sogar von gut vertragen wird Patienten mit chronischer Lungenentzündung als diejenigen, die in die vorgeschlagene Studie aufgenommen werden.