RAPA-201 再発難治性多発性骨髄腫に対する T 細胞療法

この臨床試験では、再発性難治性多発性骨髄腫 (RRMM) の治療のために、自家ラパマイシン耐性 Th1/Tc1 (RAPA-201) 細胞を評価します。 RRMM患者の研究集団は、次のように定義されます。3回以上の以前のレジメン後の再発。 2 つ以上のプロテアソーム阻害剤 (PI) への曝露 (例: ボルテゾミブ)、2 種類以上の免疫調節剤 (IMiD) (例: レナリドミド)、および 1 つ以上の抗 CD38 モノクローナル抗体 (例: ダラツムマブ); 1 つ以上の PI 薬剤および 1 つ以上の IMiD 薬剤に対する難治性状態。 主な研究目的は、RRMM 患者における RAPA-201 細胞およびペントスタチン - シクロホスファミド (PC) 宿主前処置レジメンの、IMWG 基準によって評価される全体的な応答率を決定することです。 35％の率と一致する奏効率（部分寛解以上）によって定義されるように、RAPA-201療法がRRMMの積極的なレジメンを表すかどうかを判断するために、22人の患者のサンプルサイズが選択されました。

多発性骨髄腫 (MM) は、形質細胞のクローン増殖を特徴とする不治の癌です。 MM は、米国で 2 番目に多い血液悪性腫瘍であり、2014 年には約 11,000 人が死亡しています。 一部には人口の高齢化が原因で、MM の有病率は今後数十年で劇的に増加します。 MM の管理には、事前設定、維持療法、および 2 回目または 3 回目の再発時の治療について、FDA が承認した多くのオプションがあります。 再発した MM 患者の治療は、通常、KRd、DRd、および DPd レジメンを含む、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されたトリプレット レジメンで構成されます。 トリプレット レジメンは、以前の治療法に比べて改善されていますが、通常、無増悪生存期間は 2 年未満であり、かなりの毒性を引き起こします。 疾患がより進行し、薬物抵抗性のレベルが高い MM 患者にとって、標準的で効果的な選択肢はほとんどありません。 同種造血細胞移植のレシピエントにおける長期生存によって証明されるように、本質的に非治癒的である薬物およびモノクローナル抗体療法とは対照的に、T細胞療法はMMを治癒することができます。 MM に対する T 細胞療法の有望性は、BCMA 標的に対する遺伝子改変自己 CAR-T 細胞療法を使用した高い奏効率によってさらに実証されています。 ただし、CAR-T 療法は、可変性の腫瘍細胞標的発現によって制限され、応答の持続性が損なわれ、再発につながります。 さらに、CAR-T 細胞製品は製造に費用がかかり、頻繁な入院患者のモニタリングと、サイトカインストームや神経学的損傷を含む致死的毒性の可能性のある治療により、財政的負担がさらに複雑になります。 したがって、安全で費用効果が高く、治療効果のある RRMM の新規 T 細胞療法を開発する必要性が非常に高いです。 そのような有望な候補の 1 つ、すなわち自家ラパマイシン耐性 Th1/Tc1 細胞 (RAPA-201) を評価します。

RAPA-201 細胞療法は、いくつかの重要なカテゴリーで既存のアプローチとは異なります。 まず、RAPA-201 細胞は、老化した患者の T 細胞を迅速かつコスト効率よく脱分化させる独自の ex vivo 製造によってラパマイシン耐性にされます。抗がん作用を阻害するチェックポイント阻害受容体。 T 細胞の再プログラミングのこの深さと幅は、薬剤の体外投与によって完全に非毒性にすることができる薬理学的薬剤の毒性により、in vivo では不可能です。 T 細胞のラパマイシン耐性、TCM の分化、およびチェックポイントの除去が連携して作用することで、治癒的な抗腫瘍効果に必要な RAPA-201 T 細胞の in vivo 持続性と in vivo 活性が促進されます。 第二に、RAPA-201 細胞は、抗腫瘍効果を最適化する CD4+Th1 および CD8+Tc1 T 細胞表現型を促進する、重要な抗がんサイトカイン IFN-α の毒性の高い高用量で製造されています。 第三に、ラパマイシン耐性 T 細胞は多様な T 細胞受容体レパートリーを発現し、多発性骨髄腫の複雑な生物学に対処できます。多発性骨髄腫では、腫瘍抗原が不明であるか、腫瘍の遺伝的不安定性のために時間の経過とともに変化します。 ポリクローナル RAPA-201 T 細胞は腫瘍抗原への in vivo 拡大が可能なため、RAPA-201 療法は RRMM だけでなく、PD(L)-1 耐性の肺がんを含む他の血液悪性腫瘍や一般的な固形腫瘍にも適用できます。チェックポイント療法。 そして第4に、RAPA-201細胞療法は、ペントスタチンと低用量で用量調整されたシクロホスファミド（PCレジメン）からなる新しい宿主コンディショニングレジメンと組み合わせて投与されます。 PCレジメンは、宿主骨髄細胞を温存しながら宿主リンパ球の枯渇を引き起こすため、経済的負担を軽減し、実質的な好中球減少症および関連する日和見感染を伴わずに、外来環境で治療用RAPA-201サイクルを繰り返すことができます。 そのため、PC レジメンは RRMM 患者に「免疫スペース」を安全に作成し、それによって RAPA-201 細胞の in vivo 拡大と治癒能力を増強します。