Terapia de células T RAPA-201 para el mieloma múltiple refractario en recaída

Este ensayo clínico evalúa las células Th1/Tc1 (RAPA-201) resistentes a la rapamicina autólogas para el tratamiento del mieloma múltiple refractario (RRMM) en recaída. La población de estudio de pacientes con RRMM se define por: recaída después de ≥ 3 regímenes previos; exposición a ≥ 2 inhibidores del proteasoma (IP) (p. bortezomib), ≥ 2 agentes inmunomoduladores (IMiD) (p. lenalidomida) y ≥ 1 anticuerpo monoclonal anti-CD38 (p. ej., daratumumab); y estado refractario a ≥ 1 agente PI y ≥ 1 agente IMiD. El objetivo principal del estudio es determinar la tasa de respuesta general, evaluada según los criterios del IMWG, de las células RAPA-201 y un régimen de acondicionamiento del huésped con pentostatina-ciclofosfamida (PC) en pacientes con RRMM. Se seleccionó un tamaño de muestra de 22 pacientes para determinar si la terapia RAPA-201 representa un régimen activo en RRMM, según lo definido por una tasa de respuesta (≥ remisión parcial) consistente con una tasa del 35 %.

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable caracterizado por la proliferación clonal de células plasmáticas. El MM es la segunda forma más común de malignidad hematológica en los Estados Unidos, con aproximadamente 11 000 personas que fallecieron a causa de la enfermedad en 2014. Debido en parte al envejecimiento de la población, la prevalencia de MM aumentará drásticamente en las próximas décadas. El manejo de MM tiene muchas opciones aprobadas por la FDA para el ajuste inicial, la terapia de mantenimiento y la terapia en la segunda o tercera recaída. Para los pacientes con MM recidivante, la terapia generalmente consiste en regímenes triples aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), incluidos los regímenes KRd, DRd y DPd. Aunque los regímenes de triplete mejoran en relación con las terapias anteriores, por lo general brindan una supervivencia libre de progresión de menos de dos años y causan toxicidades sustanciales. Existen pocas opciones estándar y efectivas para los pacientes con MM que tienen una enfermedad más avanzada y niveles más altos de refractariedad a los medicamentos. A diferencia de la terapia con fármacos y anticuerpos monoclonales, que son esencialmente no curativas, la terapia con células T puede curar el MM, como lo demuestra la supervivencia a largo plazo en los receptores de trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas. La promesa de la terapia de células T contra el MM se ejemplifica aún más por las altas tasas de respuesta que utilizan la terapia de células CAR-T autólogas modificadas genéticamente dirigidas contra el objetivo BCMA. Sin embargo, la terapia CAR-T está limitada por la expresión variable del objetivo de las células tumorales, lo que compromete la durabilidad de la respuesta y conduce a la recaída. Además, los productos de células CAR-T son costosos de fabricar, y la carga financiera se complica aún más por el control hospitalario frecuente y el tratamiento de toxicidades potencialmente letales que incluyen tormenta de citoquinas y daño neurológico. Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar nuevas terapias de células T para RRMM que sean seguras, rentables y curativas. Evaluaremos uno de estos candidatos prometedores, a saber, las células Th1/Tc1 autólogas resistentes a la rapamicina (RAPA-201).

La terapia celular RAPA-201 difiere de los enfoques existentes en varias categorías importantes. En primer lugar, las células RAPA-201 se vuelven resistentes a la rapamicina mediante la fabricación ex vivo patentada que desdiferencia de manera rápida y rentable las células T senescentes del paciente, lo que da como resultado un producto terapéutico enriquecido para el subconjunto de memoria central T beneficiosa (TCM) y severamente agotado de receptores inhibidores de puntos de control que inhiben los efectos anticancerígenos. Esta profundidad y amplitud de reprogramación de células T no es posible in vivo debido a la toxicidad de los agentes farmacológicos, que pueden volverse completamente no tóxicos mediante la extracorporalización de fármacos. Operando juntos, la resistencia a la rapamicina de las células T, la diferenciación de la MTC y la eliminación del punto de control promueven la persistencia in vivo de las células T RAPA-201 y la actividad in vivo requerida para los efectos antitumorales curativos. En segundo lugar, las células RAPA-201 se fabrican en una dosis alta, por lo demás tóxica, de la citocina anticancerosa crítica IFN-α, que promueve un fenotipo de células T CD4+Th1 y CD8+Tc1 que optimiza los efectos antitumorales. En tercer lugar, las células T resistentes a la rapamicina expresan un repertorio diverso de receptores de células T que pueden abordar la biología compleja del mieloma múltiple, donde los antígenos tumorales no se conocen o varían con el tiempo debido a la inestabilidad genética del tumor. Debido a que las células T policlonales RAPA-201 son capaces de expandirse in vivo a antígenos tumorales, la terapia RAPA-201 se puede aplicar no solo a RRMM sino también a otras neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos comunes, incluido el cáncer de pulmón resistente a PD(L)-1 terapia de puntos de control. Y cuarto, la terapia celular RAPA-201 se administrará en combinación con un nuevo régimen de acondicionamiento del huésped que consiste en pentostatina y ciclofosfamida en dosis bajas y dosis ajustadas (régimen PC). El régimen de PC provoca el agotamiento de los linfoides del huésped mientras conserva las células mieloides del huésped, lo que permite repetir los ciclos terapéuticos de RAPA-201 en el ámbito ambulatorio con una carga financiera reducida y sin neutropenia sustancial ni infecciones oportunistas asociadas. Como tal, el régimen PC crea de forma segura un "espacio inmunitario" en el paciente con RRMM, potenciando así la expansión in vivo y el potencial curativo de las células RAPA-201.