- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04176380
Terapia con cellule T RAPA-201 per il mieloma multiplo recidivato e refrattario
Sperimentazione di fase II della terapia cellulare autologa resistente alla rapamicina Th1/Tc1 (RAPA-201) del mieloma multiplo recidivato e refrattario
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio clinico valuta le cellule autologhe Th1/Tc1 (RAPA-201) resistenti alla rapamicina per la terapia del mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM). La popolazione in studio di pazienti con MMRR è definita da: recidiva dopo ≥ 3 regimi precedenti; esposizione a ≥ 2 inibitori del proteasoma (PI) (ad es. bortezomib), ≥ 2 agenti immunomodulatori (IMiD) (ad es. lenalidomide) e ≥ 1 anticorpo monoclonale anti-CD38 (ad es. daratumumab); e stato refrattario a ≥ 1 agente PI e ≥ 1 agente IMiD. L'obiettivo principale dello studio è determinare il tasso di risposta globale, valutato in base ai criteri IMWG, delle cellule RAPA-201 e un regime di condizionamento dell'ospite con pentostatina-ciclofosfamide (PC) in pazienti con RRMM. È stata selezionata una dimensione del campione di 22 pazienti per determinare se la terapia RAPA-201 rappresenta un regime attivo nella RRMM, come definito da un tasso di risposta (≥ remissione parziale) coerente con un tasso del 35%.
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore incurabile caratterizzato dalla proliferazione clonale delle plasmacellule. Il MM è la seconda forma più comune di neoplasia ematologica negli Stati Uniti, con circa 11.000 individui deceduti a causa della malattia nel 2014. A causa in parte dell'invecchiamento della popolazione, la prevalenza del MM aumenterà drasticamente nei prossimi decenni. La gestione del MM ha molte opzioni approvate dalla FDA per l'impostazione iniziale, la terapia di mantenimento e la terapia alla seconda o terza ricaduta. Per i pazienti con MM recidivato, la terapia consiste tipicamente in regimi di triplette approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, inclusi i regimi KRd, DRd e DPd. Sebbene i regimi di tripletta siano migliorati rispetto alle terapie precedenti, in genere forniscono una sopravvivenza libera da progressione inferiore a due anni e causano tossicità sostanziali. Esistono poche opzioni standard ed efficaci per i pazienti con MM che hanno una malattia più avanzata e livelli più elevati di refrattarietà ai farmaci. Contrariamente alla terapia con farmaci e anticorpi monoclonali, che sono essenzialmente non curativi, la terapia con cellule T può curare il MM, come evidenziato dalla sopravvivenza a lungo termine nei riceventi di trapianto allogenico di cellule emopoietiche. La promessa della terapia con cellule T contro il MM è ulteriormente esemplificata da alti tassi di risposta utilizzando la terapia con cellule CAR-T autologhe geneticamente modificate diretta contro il bersaglio BCMA. Tuttavia, la terapia CAR-T è limitata dall'espressione variabile del bersaglio delle cellule tumorali, che compromette la durata della risposta portando alla ricaduta. Inoltre, i prodotti cellulari CAR-T sono costosi da produrre, con l'onere finanziario ulteriormente complicato dal frequente monitoraggio ospedaliero e dal trattamento di tossicità potenzialmente letali che includono tempesta di citochine e danni neurologici. Pertanto, esiste un grande bisogno di sviluppare nuove terapie con cellule T per RRMM che siano sicure, convenienti e curative. Valuteremo uno di questi promettenti candidati, vale a dire le cellule autologhe Th1/Tc1 resistenti alla rapamicina (RAPA-201).
La terapia cellulare RAPA-201 differisce dagli approcci esistenti in diverse categorie importanti. In primo luogo, le cellule RAPA-201 sono rese resistenti alla rapamicina mediante una produzione brevettata ex vivo che de-differenzia rapidamente ed economicamente le cellule T dei pazienti senescenti, il che si traduce in un prodotto terapeutico arricchito per il benefico sottoinsieme della memoria centrale T (TCM) e gravemente impoverito di recettori inibitori del checkpoint che inibiscono gli effetti antitumorali. Questa profondità e ampiezza della riprogrammazione delle cellule T non è possibile in vivo a causa della tossicità degli agenti farmacologici, che possono essere resi completamente non tossici attraverso l'extracorporealizzazione del farmaco. Operando insieme, la resistenza alla rapamicina delle cellule T, la differenziazione della MTC e la rimozione del checkpoint promuovono la persistenza in vivo delle cellule T RAPA-201 e l'attività in vivo necessaria per gli effetti antitumorali curativi. In secondo luogo, le cellule RAPA-201 sono prodotte in una dose elevata, altrimenti tossica, della citochina antitumorale critica IFN-α, che promuove un fenotipo di cellule T CD4+Th1 e CD8+Tc1 che ottimizza gli effetti antitumorali. In terzo luogo, le cellule T resistenti alla rapamicina esprimono un repertorio diversificato di recettori delle cellule T che può affrontare la complessa biologia del mieloma multiplo, in cui gli antigeni tumorali non sono noti o variano nel tempo a causa dell'instabilità genetica del tumore. Poiché le cellule T policlonali RAPA-201 sono in grado di espandersi in vivo agli antigeni tumorali, la terapia RAPA-201 può essere applicata non solo a RRMM ma anche ad altre neoplasie ematologiche e tumori solidi comuni, incluso il cancro del polmone resistente a PD(L)-1 terapia del punto di controllo. E in quarto luogo, la terapia cellulare RAPA-201 verrà somministrata in combinazione con un nuovo regime di condizionamento dell'ospite costituito da pentostatina e ciclofosfamide a basso dosaggio e dose-regolata (regime PC). Il regime PC provoca la deplezione linfoide dell'ospite risparmiando le cellule mieloidi dell'ospite, consentendo così cicli terapeutici RAPA-201 ripetuti in regime ambulatoriale con onere finanziario ridotto e senza neutropenia sostanziale e infezione opportunistica associata. Pertanto, il regime PC crea in modo sicuro "spazio immunitario" nel paziente RRMM, potenziando così l'espansione in vivo e il potenziale curativo delle cellule RAPA-201.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Daniel Fowler Chief Medical Officer
- Numero di telefono: 3015183104
- Email: dan@rapatherapeutics.com
Luoghi di studio
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Reclutamento
- Medical College of Wisconsin
-
Contatto:
- Binod Dhakal Principal Investigator, MD
- Numero di telefono: 414-805-0505
- Email: bdhakal@mcw.edu
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
- Diagnosi di mieloma multiplo recidivato e refrattario.
- Esposizione ad almeno tre diverse linee terapeutiche precedenti, inclusa l'esposizione ad almeno due inibitori del proteosoma (ad es. bortezomib) e almeno due farmaci immunomodulatori (ad es. lenalidomide) e almeno un anticorpo monoclonale anti-CD38 (ad es. daratumumab). Per qualificarsi come linea di terapia precedente, devono essere somministrati ≥ 2 cicli di terapia a meno che la malattia non sia refrattaria o il regime non sia tollerato. La documentazione di una precedente linea di terapia deve includere almeno uno dei seguenti tre elementi: [1] cartelle cliniche che dettagliano il trattamento precedente, la migliore risposta al trattamento e la data della progressione; [2] marcatori del mieloma (SPEP, UPEP, immunoglobulina, FLC) al momento del trattamento e della progressione; oppure, [3] documentazione da parte dello sperimentatore/medico curante da includere nella cartella clinica e di ricerca del paziente (ad esempio, nota nella cartella clinica elettronica), che indichi il trattamento precedente, la migliore risposta al trattamento e i dati della progressione.
- Stato refrattario a ≥ un inibitore del proteasoma E ≥ un farmaco immunomodulatore. La malattia refrattaria è definita come
Presenza di mieloma secretorio/malattia misurabile, come definito da UNO dei seguenti:
- Proteina M sierica (SPEP) ≥ 0,5 mg/dL o
- Proteina M urinaria (UPEP) ≥ 200 mg/24 ore; o
- MM delle catene leggere: dosaggio delle catene leggere libere (FLC) nel siero ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) e rapporto FLC delle immunoglobuline kappa/lambda sierico anomalo.
- Deve avere una potenziale fonte di cellule T autologhe potenzialmente sufficiente per produrre cellule RAPA-201, come definito da una conta di cellule T CD3+ circolanti ≥ 300 cellule/µL.
- Prima dell'aferesi, i pazienti devono essere ≥ 14 giorni di calendario dall'ultima terapia del mieloma, chirurgia maggiore, radioterapia e partecipazione a studi sperimentali.
- I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità cliniche (risoluzione della tossicità CTCAE a un valore ≤ 2).
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante MUGA o ecocardiogramma 2-D entro i limiti normali dell'istituto, con un livello di LVEF ≥ 40%.
- Creatinina sierica ≤ a 2,5 mg/dL.
- Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ a 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/µL (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita per almeno 7 giorni prima dello screening).
- Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/µL, con valore ottenuto (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima dello screening).
- Conta dell'emoglobina ≥ 8 grammi/µL (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima dello screening).
- Bilirubina ≤ 1,5 (tranne se dovuta alla malattia di Gilbert).
- DLCO corretto ≥ 50% (test di funzionalità polmonare).
- Nessuna storia di tendenza al sanguinamento anormale, come definito da qualsiasi difetto ereditario della coagulazione o storia di sanguinamento interno.
- Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
Criteri di esclusione:
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
- Attuale leucemia plasmacellulare (mieloma circolante > 20% dei leucociti).
- Altri tumori maligni attivi (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma).
- Mieloma multiplo non secretorio (difficile da valutare secondo i criteri IMWG).
- Evidenza di amiloidosi AL sistemica che coinvolge qualsiasi organo vitale. La dimostrazione istologica accidentale della deposizione di amiloide nel midollo/all'interno del plasmocitoma non è considerata coinvolgimento d'organo.
- Aspettativa di vita
- Pazienti sieropositivi per HIV, epatite B o epatite C.
- Ipertensione incontrollata.
- Storia di incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
- Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
- Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III/IV.
- Angina incontrollata/cardiopatia ischemica.
- Soggetti con nota malattia del sistema nervoso centrale.
- Pazienti in gravidanza o allattamento.
- Pazienti in età fertile, o maschi che hanno un partner potenzialmente fertile, che non sono disposti a praticare la contraccezione.
- I pazienti possono essere esclusi a discrezione del PI o se si ritiene che consentire la partecipazione rappresenterebbe un rischio medico o psichiatrico inaccettabile.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Somministrazione di cellule RAPA-201
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Cellule autologhe Th1/Tc1 resistenti alla rapamicina
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Tasso di risposta complessivo
Lasso di tempo: Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
|
Per determinare il tasso di risposta globale, come valutato dai criteri IMWG, in pazienti con recidiva, mieloma multiplo refrattario (RRMM) trattati con cellule RAPA-201 autologhe e un regime di condizionamento dell'ospite con pentostatina-ciclofosfamide (PC).
|
Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Effetto della terapia sul controllo della malattia
Lasso di tempo: Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
|
(1) Determinare l'effetto della terapia sul controllo della malattia da mieloma multiplo, inclusa la durata della risposta (DOR; tempo dalla risposta iniziale del tumore alla progressione della malattia).
|
Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
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Effetti sulla qualità della vita
Lasso di tempo: Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
|
Per valutare l'effetto della terapia sulla qualità della vita (QOL) utilizzando il sondaggio FACT-BMT.
|
Un (1) anno dopo l'ultima dose di cellule RAPA-201.
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Ricostituzione immunitaria
Lasso di tempo: Selezione; Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento; Fine del trattamento; Giorno 1 dei mesi 1, 3, 9 e 12 di follow-up.
|
La ricostituzione immunitaria dei partecipanti che ricevono cellule RAPA-201 sarà misurata utilizzando la citometria a flusso per ottenere il numero assoluto di cellule T CD4+ e CD8+ circolanti per microlitro di sangue.
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Selezione; Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento; Fine del trattamento; Giorno 1 dei mesi 1, 3, 9 e 12 di follow-up.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Daniel Fowler, M.D., Rapa Therapeutics LLC
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Disturbi immunoproliferativi
- Malattie ematologiche
- Disturbi emorragici
- Disturbi emostatici
- Paraproteinemie
- Disturbi delle proteine del sangue
- Mieloma multiplo
- Neoplasie, plasmacellule
Altri numeri di identificazione dello studio
- RAPA-201-RRMM
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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