RAPA-201 T-sejtterápia kiújult, refrakter myeloma multiplex kezelésére

Ez a klinikai vizsgálat az autológ rapamicin-rezisztens Th1/Tc1 (RAPA-201) sejteket értékeli kiújult, refrakter myeloma multiplex (RRMM) kezelésére. Az RRMM-betegek vizsgálati populációját a következők határozzák meg: relapszus ≥ 3 korábbi kezelés után; ≥ 2 proteaszóma inhibitor (PI) expozíciója (pl. bortezomib), ≥ 2 immunmoduláló szer (IMiD) (pl. lenalidomid), és ≥ 1 anti-CD38 monoklonális antitest (például daratumumab); és ≥ 1 PI ágensre és ≥ 1 IMiD szerre refrakter állapot. A vizsgálat elsődleges célja a RAPA-201 sejtek és a pentosztatin-ciklofoszfamid (PC) gazdakondicionálási rend IMWG-kritériumokkal értékelt általános válaszarányának meghatározása RRMM-ben szenvedő betegeknél. 22 betegből álló mintát választottak ki annak meghatározására, hogy a RAPA-201 terápia aktív sémát jelent-e az RRMM-ben, amint azt a válaszarány (≥ részleges remisszió) határozza meg, amely összhangban van a 35%-os aránnyal.

A myeloma multiplex (MM) egy gyógyíthatatlan rák, amelyet a plazmasejtek klonális proliferációja jellemez. Az MM a hematológiai rosszindulatú daganatok második leggyakoribb formája az Egyesült Államokban, 2014-ben körülbelül 11 000 ember halt bele a betegségbe. Részben a népesség elöregedése miatt az MM előfordulása drámaian növekedni fog a következő néhány évtizedben. Az MM-kezelés számos, az FDA által jóváhagyott lehetőséget kínál az előzetes beállításra, a fenntartó terápiára és a második vagy harmadik relapszus terápiájára. A kiújult MM-ben szenvedő betegeknél a terápia jellemzően az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott hármas kezelésekből áll, beleértve a KRd-, DRd- és DPd-sémákat. Bár a triplett kezelési rendek javultak a korábbi terápiákhoz képest, jellemzően két évnél rövidebb progressziómentes túlélést biztosítanak, és jelentős toxicitást okoznak. Kevés szabványos, hatékony megoldás létezik olyan MM-ben szenvedő betegek számára, akiknek betegsége előrehaladottabb és gyógyszerre rezisztensebb. Ellentétben a gyógyszeres és monoklonális antitest-terápiával, amelyek lényegében nem gyógyítóak, a T-sejt-terápia képes meggyógyítani az MM-et, amint azt az allogén hematopoietikus sejttranszplantációban részesülők hosszú távú túlélése bizonyítja. Az MM elleni T-sejtes terápia ígéretét tovább példázza a magas válaszarány a BCMA célpontja ellen irányuló, génmódosított autológ CAR-T sejtterápia alkalmazásával. A CAR-T terápiát azonban korlátozza a változó tumorsejt-célexpresszió, ami veszélyezteti a válasz tartósságát, ami visszaeséshez vezet. Ezenkívül a CAR-T-sejt-termékek gyártása költséges, a pénzügyi terhet tovább bonyolítja a gyakori fekvőbeteg-kórházi monitorozás és a potenciálisan halálos toxicitások kezelése, beleértve a citokinvihart és a neurológiai károsodást. Ezért nagy szükség van olyan új T-sejt-terápiák kifejlesztésére, amelyek biztonságosak, költséghatékonyak és gyógyítóak az RRMM-hez. Egy ilyen ígéretes jelöltet fogunk értékelni, nevezetesen az autológ rapamicin-rezisztens Th1/Tc1 sejteket (RAPA-201).

A RAPA-201 sejtterápia számos fontos kategóriában eltér a meglévő megközelítésektől. Először is, a RAPA-201 sejteket szabadalmazott ex vivo gyártás révén rapamicinrezisztenssé teszik, amely gyorsan és költséghatékonyan dedifferenciálja az öregedő betegek T-sejtjeit, ami egy olyan terápiás terméket eredményez, amely a jótékony T központi memória (TCM) részhalmazban gazdag, és súlyosan kimerült. ellenőrzőpont-gátló receptorok, amelyek gátolják a rákellenes hatásokat. A T-sejtek újraprogramozásának ilyen mélysége és szélessége nem lehetséges in vivo a farmakológiai ágensek toxicitása miatt, amelyek teljesen nem toxikussá tehetők a gyógyszer extracorporalizációjával. A T-sejtek rapamicin-rezisztenciája, a TCM differenciálódása és az ellenőrzőpontok eltávolítása együttesen elősegíti a RAPA-201 T-sejtek in vivo perzisztenciáját és in vivo aktivitását, amely szükséges a gyógyító daganatellenes hatásokhoz. Másodszor, a RAPA-201 sejteket a kritikus rákellenes citokin, az IFN-α magas, egyébként toxikus dózisában állítják elő, amely elősegíti a CD4+Th1 és CD8+Tc1 T-sejt fenotípust, amely optimalizálja a daganatellenes hatásokat. Harmadszor, a rapamicin-rezisztens T-sejtek változatos T-sejt-repertoárt expresszálnak, amely képes kezelni a myeloma multiplex komplex biológiáját, ahol a tumorantigének vagy nem ismertek, vagy a tumor genetikai instabilitása miatt idővel változnak. Mivel a poliklonális RAPA-201 T-sejtek in vivo képesek a tumorantigének felé terjeszkedni, a RAPA-201 terápia nemcsak az RRMM, hanem más hematológiai rosszindulatú daganatok és gyakori szolid daganatok kezelésére is alkalmazható, beleértve a PD(L)-1-re rezisztens tüdőrákot is. ellenőrzőpont terápia. Negyedszer pedig a RAPA-201 sejtterápiát egy új, pentosztatinból és alacsony dózisú, dózishoz igazított ciklofoszfamidból (PC-sémából) álló gazdakondicionáló kezelési renddel kombinálva adják be. A PC-kezelés a gazdaszervezet limfoid kimerülését okozza, miközben megkíméli a gazdaszervezet mieloid sejtjeit, így lehetővé teszi a terápiás RAPA-201 ciklusok megismétlését ambuláns körülmények között, csökkentett anyagi terhekkel, jelentős neutropénia és kapcsolódó opportunista fertőzés nélkül. Mint ilyen, a PC-kezelés biztonságosan "immunteret" hoz létre az RRMM-betegben, ezáltal fokozva a RAPA-201 sejtek in vivo expanzióját és gyógyító potenciálját.