Т-клеточная терапия RAPA-201 для рецидивирующей, рефрактерной множественной миеломы

В этом клиническом испытании оценивают аутологичные устойчивые к рапамицину клетки Th1/Tc1 (RAPA-201) для терапии рецидивирующей рефрактерной множественной миеломы (RRMM). Исследуемая популяция пациентов с RRMM определяется: рецидивом после ≥ 3 предшествующих режимов; воздействие ≥ 2 ингибиторов протеасом (ИП) (например, бортезомиб), ≥ 2 иммуномодулирующих средств (IMiD) (например, леналидомид) и ≥ 1 моноклонального антитела к CD38 (например, даратумумаб); и рефрактерный статус к ≥ 1 агенту PI и ≥ 1 агенту IMiD. Основной целью исследования является определение общей скорости ответа, оцениваемой по критериям IMWG, клеток RAPA-201 и режима кондиционирования хозяина пентостатин-циклофосфамид (PC) у пациентов с RRMM. Размер выборки из 22 пациентов был выбран для определения того, представляет ли терапия RAPA-201 активный режим при RRMM, что определяется частотой ответа (≥ частичная ремиссия), соответствующей 35%-й частоте.

Множественная миелома (ММ) — неизлечимая опухоль, характеризующаяся клональной пролиферацией плазматических клеток. ММ является второй наиболее распространенной формой гематологического злокачественного новообразования в Соединенных Штатах: в 2014 году от этой болезни умерло около 11 000 человек. Частично из-за старения населения распространенность ММ резко возрастет в ближайшие несколько десятилетий. Ведение ММ имеет множество одобренных FDA вариантов для предварительной настройки, поддерживающей терапии и терапии при втором или третьем рецидиве. Для пациентов с рецидивом ММ терапия обычно состоит из трехкомпонентных схем, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), включая схемы KRd, DRd и DPd. Хотя триплетные схемы лучше предыдущих методов лечения, они обычно обеспечивают выживаемость без прогрессирования заболевания менее двух лет и вызывают значительную токсичность. Существует несколько стандартных эффективных вариантов для пациентов с ММ с более поздними стадиями заболевания и более высоким уровнем лекарственной рефрактерности. В отличие от медикаментозной терапии и терапии моноклональными антителами, которые по существу не являются лечебными, Т-клеточная терапия может излечить ММ, о чем свидетельствует долгосрочная выживаемость реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Перспективность Т-клеточной терапии против ММ дополнительно подтверждается высокими показателями ответа с использованием генно-модифицированной аутологичной CAR-T-клеточной терапии, направленной против мишени BCMA. Однако терапия CAR-T ограничена изменчивой экспрессией опухолевых клеток-мишеней, что ставит под угрозу устойчивость ответа, что приводит к рецидиву. Кроме того, продукты CAR-T-клеток дороги в производстве, а финансовое бремя еще больше осложняется частым стационарным мониторингом и лечением потенциально летальных токсических эффектов, включая цитокиновый шторм и неврологические повреждения. Таким образом, существует большая потребность в разработке новых Т-клеточных методов лечения RRMM, которые были бы безопасными, экономически эффективными и лечебными. Мы оценим одного такого многообещающего кандидата, а именно аутологичные устойчивые к рапамицину клетки Th1/Tc1 (RAPA-201).

Клеточная терапия RAPA-201 отличается от существующих подходов в нескольких важных категориях. Во-первых, клетки RAPA-201 становятся устойчивыми к рапамицину за счет запатентованного производства ex vivo, которое быстро и экономически эффективно дедифференцирует стареющие Т-клетки пациентов, что приводит к терапевтическому продукту, обогащенному полезной подгруппой Т-центральной памяти (TCM) и сильно истощенному рецепторы, ингибирующие контрольные точки, которые подавляют противораковые эффекты. Такая глубина и широта перепрограммирования Т-клеток невозможна in vivo из-за токсичности фармакологических агентов, которые можно сделать полностью нетоксичными за счет экстракорпорализации лекарств. Работая вместе, устойчивость Т-клеток к рапамицину, дифференцировка ТКМ и удаление контрольных точек способствует персистенции Т-клеток RAPA-201 in vivo и активности in vivo, необходимой для лечебного противоопухолевого действия. Во-вторых, клетки RAPA-201 производятся с высокой, иначе токсичной дозой критического противоракового цитокина IFN-α, который способствует фенотипу Т-клеток CD4+Th1 и CD8+Tc1, оптимизирующему противоопухолевое действие. В-третьих, устойчивые к рапамицину Т-клетки экспрессируют разнообразный репертуар Т-клеточных рецепторов, который может решать сложную биологию множественной миеломы, где опухолевые антигены либо неизвестны, либо изменчивы с течением времени из-за генетической нестабильности опухоли. Поскольку поликлональные Т-клетки RAPA-201 способны к экспансии in vivo до опухолевых антигенов, терапия RAPA-201 может применяться не только к RRMM, но и к другим гематологическим злокачественным новообразованиям и распространенным солидным опухолям, включая рак легкого, устойчивый к PD(L)-1. контрольно-пропускная терапия. И, в-четвертых, терапия клетками RAPA-201 будет проводиться в сочетании с новой схемой кондиционирования хозяина, состоящей из пентостатина и низких доз циклофосфамида с регулируемой дозой (режим ПК). Режим ПК вызывает истощение лимфоидной ткани хозяина при сохранении миелоидных клеток хозяина, что позволяет проводить повторные терапевтические циклы RAPA-201 в амбулаторных условиях с меньшим финансовым бременем и без существенной нейтропении и связанной с ней условно-патогенной инфекции. Таким образом, режим ПК безопасно создает «иммунное пространство» у пациента с RRMM, тем самым усиливая размножение in vivo и лечебный потенциал клеток RAPA-201.