Terapia com células T RAPA-201 para mieloma múltiplo recidivado e refratário

Este ensaio clínico avalia células Th1/Tc1 (RAPA-201) resistentes à rapamicina autólogas para terapia de mieloma múltiplo refratário e recidivante (RRMM). A população do estudo de pacientes com RRMM é definida por: recidiva após ≥ 3 regimes anteriores; exposição a ≥ 2 inibidores de proteassoma (PI) (por exemplo bortezomibe), ≥ 2 agentes imunomoduladores (IMiD) (por exemplo, lenalidomida) e ≥ 1 anticorpo monoclonal anti-CD38 (por exemplo, daratumumabe); e estado refratário a ≥ 1 agente PI e ≥ 1 agente IMiD. O objetivo principal do estudo é determinar a taxa de resposta geral, avaliada pelos critérios do IMWG, de células RAPA-201 e um regime de condicionamento do hospedeiro com pentostatina-ciclofosfamida (PC) em pacientes com RRMM. Um tamanho de amostra de 22 pacientes foi selecionado para determinar se a terapia com RAPA-201 representa um regime ativo em RRMM, conforme definido por uma taxa de resposta (≥ remissão parcial) consistente com uma taxa de 35%.

O mieloma múltiplo (MM) é um câncer incurável caracterizado pela proliferação clonal de células plasmáticas. O MM é a segunda forma mais comum de malignidade hematológica nos Estados Unidos, com aproximadamente 11.000 pessoas morrendo da doença em 2014. Devido em parte ao envelhecimento da população, a prevalência de MM aumentará dramaticamente nas próximas décadas. O gerenciamento de MM tem muitas opções aprovadas pela FDA para configuração inicial, terapia de manutenção e terapia na segunda ou terceira recaída. Para pacientes com MM recidivante, a terapia geralmente consiste em regimes triplos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, incluindo os regimes KRd, DRd e DPd. Embora os regimes de trigêmeos tenham melhorado em relação às terapias anteriores, eles geralmente fornecem uma sobrevida livre de progressão de menos de dois anos e causam toxicidades substanciais. Existem poucas opções padrão e efetivas para pacientes com MM que têm doença mais avançada e níveis mais altos de refratariedade aos medicamentos. Em contraste com a terapia com drogas e anticorpos monoclonais, que são essencialmente não curativos, a terapia com células T pode curar o MM, conforme evidenciado pela sobrevida de longo prazo em receptores de transplante alogênico de células hematopoiéticas. A promessa da terapia de células T contra MM é ainda exemplificada por altas taxas de resposta usando terapia de células CAR-T autólogas modificadas por genes direcionadas contra o alvo BCMA. No entanto, a terapia CAR-T é limitada pela expressão variável do alvo da célula tumoral, o que compromete a durabilidade da resposta, levando à recaída. Além disso, os produtos de células CAR-T são caros de fabricar, com o ônus financeiro ainda mais complicado pelo monitoramento hospitalar frequente e tratamento de toxicidades potencialmente letais que incluem tempestade de citocinas e danos neurológicos. Assim, existe uma grande necessidade de desenvolver novas terapias de células T para RRMM que sejam seguras, econômicas e curativas. Avaliaremos um desses candidatos promissores, a saber, células Th1/Tc1 resistentes à rapamicina autólogas (RAPA-201).

A terapia celular RAPA-201 difere das abordagens existentes em várias categorias importantes. Primeiro, as células RAPA-201 são tornadas resistentes à rapamicina pela fabricação ex vivo patenteada que rapidamente e com baixo custo diferencia as células T senescentes do paciente, o que resulta em um produto terapêutico enriquecido para o subconjunto benéfico da memória central T (TCM) e severamente esgotado de receptores inibitórios de checkpoint que inibem os efeitos anticancerígenos. Esta profundidade e amplitude de reprogramação de células T não é possível in vivo devido à toxicidade de agentes farmacológicos, que podem ser tornados completamente não tóxicos através da extracorporalização de drogas. Operando em conjunto, a resistência à rapamicina de células T, a diferenciação TCM e a remoção do ponto de controle promovem a persistência in vivo de células T RAPA-201 e a atividade in vivo necessária para efeitos antitumorais curativos. Em segundo lugar, as células RAPA-201 são fabricadas em uma dose alta, de outra forma tóxica, da citocina anticâncer crítica IFN-α, que promove um fenótipo de célula T CD4+Th1 e CD8+Tc1 que otimiza os efeitos antitumorais. Em terceiro lugar, as células T resistentes à rapamicina expressam um repertório diversificado de receptores de células T que podem abordar a biologia complexa do mieloma múltiplo, onde os antígenos tumorais são desconhecidos ou variáveis ​​ao longo do tempo devido à instabilidade genética do tumor. Como as células T policlonais RAPA-201 são capazes de expansão in vivo para antígenos tumorais, a terapia RAPA-201 pode ser aplicada não apenas para RRMM, mas também para outras malignidades hematológicas e tumores sólidos comuns, incluindo câncer de pulmão resistente a PD(L)-1 terapia de ponto de verificação. E quarto, a terapia com células RAPA-201 será administrada em combinação com um novo regime de condicionamento do hospedeiro consistindo em pentostatina e ciclofosfamida de baixa dose e dose ajustada (regime PC). O regime de PC causa depleção linfóide do hospedeiro enquanto poupa as células mielóides do hospedeiro, permitindo assim a repetição de ciclos terapêuticos de RAPA-201 no ambiente ambulatorial com carga financeira reduzida e sem neutropenia substancial e infecção oportunista associada. Como tal, o regime de PC cria com segurança "espaço imunológico" no paciente RRMM, potencializando assim a expansão in vivo e o potencial curativo das células RAPA-201.