재발성 불응성 다발골수종에 대한 RAPA-201 T세포 치료제

이 임상 시험은 재발성 불응성 다발성 골수종(RRMM) 치료를 위한 자가 라파마이신 내성 Th1/Tc1(RAPA-201) 세포를 평가합니다. RRMM 환자의 연구 모집단은 다음과 같이 정의됩니다: ≥ 3 이전 요법 후 재발; 2개 이상의 프로테아좀 억제제(PI)에 대한 노출(예: 보르테조밉), ≥ 2 면역조절제(IMiD)(예: lenalidomide) 및 ≥ 1개의 항-CD38 단클론 항체(예: daratumumab); 및 ≥ 1 PI 제제 및 ≥ 1 IMiD 제제에 대한 불응성 상태. 1차 연구 목적은 RRMM 환자에서 RAPA-201 세포 및 펜토스타틴-시클로포스파미드(PC) 숙주 컨디셔닝 요법의 IMWG 기준에 의해 평가된 전체 반응률을 결정하는 것입니다. 35% 비율과 일치하는 반응률(≥ 부분 관해)로 정의된 바와 같이, RAPA-201 요법이 RRMM에서 활성 요법을 나타내는지 여부를 결정하기 위해 22명의 환자의 표본 크기를 선택했습니다.

다발성 골수종(MM)은 형질 세포의 클론 증식을 특징으로 하는 난치성 암입니다. MM은 미국에서 두 번째로 흔한 혈액 악성 종양으로 2014년에 약 11,000명이 이 질병으로 사망했습니다. 부분적으로 인구 고령화로 인해 MM 유병률은 향후 수십 년 동안 극적으로 증가할 것입니다. MM 관리에는 선행 설정, 유지 요법 및 두 번째 또는 세 번째 재발 시 치료에 대한 FDA 승인 옵션이 많이 있습니다. 재발된 MM 환자의 경우 요법은 일반적으로 KRd, DRd 및 DPd 요법을 포함하여 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 삼중 요법으로 구성됩니다. 삼중 요법은 이전 치료법에 비해 개선되었지만 일반적으로 2년 미만의 무진행 생존을 제공하고 상당한 독성을 유발합니다. 더 진행된 질병과 더 높은 수준의 약물 불응성을 가진 MM 환자를 위한 표준적이고 효과적인 옵션은 거의 없습니다. 본질적으로 비치료적인 약물 및 단클론 항체 요법과 달리 T 세포 요법은 동종이계 조혈 세포 이식 수용자의 장기 생존으로 입증되는 바와 같이 MM을 치료할 수 있습니다. MM에 대한 T 세포 요법의 가능성은 BCMA 표적에 대한 유전자 변형 자가 CAR-T 세포 요법을 사용한 높은 반응률로 더욱 예시됩니다. 그러나 CAR-T 요법은 다양한 종양 세포 표적 발현에 의해 제한되어 재발로 이어지는 반응 지속성을 손상시킵니다. 또한, CAR-T 세포 제품은 제조 비용이 많이 들고, 빈번한 입원 환자 병원 모니터링과 사이토카인 폭풍 및 신경학적 손상을 포함하는 잠재적으로 치명적인 독성의 치료로 인해 재정적 부담이 더욱 복잡해집니다. 따라서 안전하고 비용 효율적이며 치료 가능한 RRMM에 대한 새로운 T 세포 요법을 개발해야 할 필요성이 큽니다. 우리는 그러한 유망한 후보 중 하나인 자가 라파마이신 내성 Th1/Tc1 세포(RAPA-201)를 평가할 것입니다.

RAPA-201 세포 치료는 몇 가지 중요한 범주에서 기존 접근 방식과 다릅니다. 첫째, RAPA-201 세포는 노화 환자 T 세포를 신속하고 비용 효율적으로 탈분화하는 독점적인 생체 외 제조에 의해 라파마이신 내성이 생겨 유익한 T 중앙 기억(TCM) 하위 집합이 풍부하고 심하게 고갈된 치료제가 됩니다. 항암 효과를 억제하는 체크포인트 억제 수용체. T 세포 재프로그래밍의 이러한 깊이와 폭은 약물 체외화를 통해 완전히 무독성이 될 수 있는 약물의 독성으로 인해 생체 내에서 불가능합니다. T 세포 라파마이신 내성, TCM 분화 및 체크포인트 제거가 함께 작용하면 RAPA-201 T 세포의 생체 내 지속성과 치료적 항종양 효과에 필요한 생체 내 활성이 촉진됩니다. 둘째, RAPA-201 세포는 항종양 효과를 최적화하는 CD4+Th1 및 CD8+Tc1 T 세포 표현형을 촉진하는 중요한 항암 사이토카인 IFN-α의 고용량 또는 독성 용량으로 제조됩니다. 셋째, 라파마이신 내성 T 세포는 종양 유전적 불안정성으로 인해 종양 항원이 알려지지 않았거나 시간이 지남에 따라 변하는 다발성 골수종의 복잡한 생물학을 해결할 수 있는 다양한 T 세포 수용체 레퍼토리를 발현합니다. 다클론 RAPA-201 T 세포는 종양 항원에 대한 생체 내 확장이 가능하기 때문에 RAPA-201 요법은 RRMM뿐만 아니라 PD(L)-1에 내성이 있는 폐암을 포함한 다른 혈액 악성 종양 및 일반적인 고형 종양에도 적용할 수 있습니다. 체크포인트 요법. 넷째, RAPA-201 세포 치료제는 펜토스타틴과 저용량 시클로포스파마이드(PC 요법)로 ​​구성된 새로운 숙주 컨디셔닝 요법과 함께 투여될 것입니다. PC 요법은 숙주 골수 세포를 아끼면서 숙주 림프구 고갈을 유발하여 재정적 부담이 감소하고 상당한 호중구 감소증 및 관련 기회 감염 없이 외래 환자 환경에서 반복적인 치료 RAPA-201 주기를 허용합니다. 따라서 PC 요법은 RRMM 환자에게 "면역 공간"을 안전하게 생성하여 RAPA-201 세포의 생체 내 확장 및 치료 가능성을 강화합니다.