RAPA-201 T-Zelltherapie für rezidiviertes, refraktäres multiples Myelom

Diese klinische Studie bewertet autologe Rapamycin-resistente Th1/Tc1 (RAPA-201)-Zellen für die Therapie des rezidivierten, refraktären multiplen Myeloms (RRMM). Die Studienpopulation von RRMM-Patienten ist definiert durch: Rückfall nach ≥ 3 vorangegangenen Behandlungen; Exposition gegenüber ≥ 2 Proteasom-Inhibitoren (PI) (z. B. Bortezomib), ≥ 2 Immunmodulatoren (IMiD) (z. B. Lenalidomid) und ≥ 1 monoklonaler Anti-CD38-Antikörper (z. B. Daratumumab); und refraktärer Status gegenüber ≥ 1 PI-Mittel und ≥ 1 IMiD-Mittel. Das primäre Studienziel ist die Bestimmung der anhand von IMWG-Kriterien bewerteten Gesamtansprechrate von RAPA-201-Zellen und einer Pentostatin-Cyclophosphamid (PC)-Wirtskonditionierungskur bei Patienten mit RRMM. Eine Stichprobengröße von 22 Patienten wurde ausgewählt, um zu bestimmen, ob die RAPA-201-Therapie ein aktives Regime bei RRMM darstellt, definiert durch eine Ansprechrate (≥ partielle Remission), die einer Rate von 35 % entspricht.

Multiples Myelom (MM) ist ein unheilbarer Krebs, der durch klonale Proliferation von Plasmazellen gekennzeichnet ist. MM ist die zweithäufigste Form hämatologischer Malignome in den Vereinigten Staaten, mit ungefähr 11.000 Menschen, die im Jahr 2014 an der Krankheit starben. Teilweise aufgrund der alternden Bevölkerung wird die MM-Prävalenz in den nächsten Jahrzehnten dramatisch zunehmen. Das MM-Management verfügt über viele von der FDA zugelassene Optionen für die Vorabeinstellung, die Erhaltungstherapie und die Therapie beim zweiten oder dritten Rückfall. Bei Patienten mit rezidivierendem MM besteht die Therapie typischerweise aus Triplett-Schemata, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind, einschließlich der KRd-, DRd- und DPd-Schemata. Obwohl Triplett-Schemata im Vergleich zu früheren Therapien verbessert sind, bieten sie typischerweise ein progressionsfreies Überleben von weniger als zwei Jahren und verursachen erhebliche Toxizitäten. Es gibt nur wenige wirksame Standardoptionen für Patienten mit MM, die eine fortgeschrittenere Erkrankung und eine höhere Arzneimittelresistenz aufweisen. Im Gegensatz zur medikamentösen und monoklonalen Antikörpertherapie, die im Wesentlichen nicht kurativ sind, kann die T-Zelltherapie MM heilen, wie das Langzeitüberleben bei Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation belegt. Das Versprechen der T-Zelltherapie gegen MM wird durch hohe Ansprechraten unter Verwendung einer genmodifizierten autologen CAR-T-Zelltherapie, die gegen das BCMA-Ziel gerichtet ist, weiter veranschaulicht. Die CAR-T-Therapie ist jedoch durch die variable Tumorzellzielexpression begrenzt, was die Dauerhaftigkeit der Reaktion beeinträchtigt und zu einem Rückfall führt. Darüber hinaus sind CAR-T-Zellprodukte teuer in der Herstellung, wobei die finanzielle Belastung durch häufige stationäre Krankenhausüberwachung und Behandlung potenziell tödlicher Toxizitäten, zu denen Zytokinsturm und neurologische Schäden gehören, noch komplizierter wird. Daher besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung neuartiger T-Zell-Therapien für RRMM, die sicher, kostengünstig und heilend sind. Wir werden einen solchen vielversprechenden Kandidaten evaluieren, nämlich autologe Rapamycin-resistente Th1/Tc1-Zellen (RAPA-201).

Die RAPA-201-Zelltherapie unterscheidet sich von bestehenden Ansätzen in mehreren wichtigen Kategorien. Erstens werden RAPA-201-Zellen durch eine proprietäre Ex-vivo-Herstellung Rapamycin-resistent gemacht, die T-Zellen alternder Patienten schnell und kostengünstig dedifferenziert, was zu einem therapeutischen Produkt führt, das mit der vorteilhaften Untergruppe des T-Zentralgedächtnisses (TCM) angereichert und stark erschöpft ist Checkpoint-inhibitorische Rezeptoren, die die Anti-Krebs-Wirkung hemmen. Diese Tiefe und Breite der T-Zell-Reprogrammierung ist in vivo aufgrund der Toxizität pharmakologischer Mittel nicht möglich, die durch die Extrakorporalisierung von Arzneimitteln vollständig ungiftig gemacht werden können. Die Zusammenarbeit von T-Zell-Rapamycin-Resistenz, TCM-Differenzierung und Checkpoint-Entfernung fördert die In-vivo-Persistenz und In-vivo-Aktivität von RAPA-201-T-Zellen, die für heilende Antitumorwirkungen erforderlich sind. Zweitens werden RAPA-201-Zellen in einer hohen, ansonsten toxischen Dosis des kritischen Anti-Krebs-Zytokins IFN-α hergestellt, das einen CD4+Th1- und CD8+Tc1-T-Zell-Phänotyp fördert, der die Anti-Tumor-Wirkung optimiert. Drittens exprimieren Rapamycin-resistente T-Zellen ein vielfältiges T-Zellrezeptor-Repertoire, das die komplexe Biologie des multiplen Myeloms adressieren kann, bei dem Tumorantigene entweder nicht bekannt oder aufgrund der genetischen Instabilität des Tumors im Laufe der Zeit variabel sind. Da polyklonale RAPA-201-T-Zellen in vivo zu Tumorantigenen expandieren können, kann die RAPA-201-Therapie nicht nur bei RRMM, sondern auch bei anderen hämatologischen Malignomen und häufigen soliden Tumoren, einschließlich Lungenkrebs, der gegen PD(L)-1 resistent ist, angewendet werden Checkpoint-Therapie. Und viertens wird die RAPA-201-Zelltherapie in Kombination mit einem neuartigen Wirtskonditionierungsschema verabreicht, das aus Pentostatin und niedrig dosiertem, dosisangepasstem Cyclophosphamid (PC-Schema) besteht. Das PC-Regime verursacht eine lymphoide Depletion des Wirts, während myeloide Zellen des Wirts geschont werden, wodurch wiederholte therapeutische RAPA-201-Zyklen im ambulanten Bereich mit reduzierter finanzieller Belastung und ohne wesentliche Neutropenie und damit verbundene opportunistische Infektionen ermöglicht werden. Als solches schafft das PC-Regime sicher einen "Immunraum" im RRMM-Patienten und potenziert dadurch die In-vivo-Expansion und das heilende Potenzial von RAPA-201-Zellen.