RAPA-201 T-celtherapie voor gerecidiveerd, refractair multipel myeloom

Deze klinische studie evalueert autologe rapamycine-resistente Th1/Tc1 (RAPA-201)-cellen voor de behandeling van gerecidiveerd, refractair multipel myeloom (RRMM). De onderzoekspopulatie van RRMM-patiënten wordt gedefinieerd door: terugval na ≥ 3 eerdere regimes; blootstelling aan ≥ 2 proteasoomremmers (PI) (bijv. bortezomib), ≥ 2 immunomodulerende middelen (IMiD) (bijv. lenalidomide), en ≥ 1 anti-CD38 monoklonaal antilichaam (bijv. daratumumab); en refractaire status tot ≥ 1 PI-agent en ≥ 1 IMiD-agent. Het primaire onderzoeksdoel is het bepalen van het algehele responspercentage, zoals geëvalueerd door IMWG-criteria, van RAPA-201-cellen en een pentostatine-cyclofosfamide (PC) gastheerconditioneringsregime bij patiënten met RRMM. Er werd een steekproef van 22 patiënten geselecteerd om te bepalen of RAPA-201-therapie een actief regime vertegenwoordigt bij RRMM, zoals gedefinieerd door een responspercentage (≥ gedeeltelijke remissie) consistent met een percentage van 35%.

Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijke vorm van kanker die wordt gekenmerkt door klonale proliferatie van plasmacellen. MM is de op een na meest voorkomende vorm van hematologische maligniteit in de Verenigde Staten, met ongeveer 11.000 mensen die in 2014 aan de ziekte stierven. Mede door de vergrijzing zal de prevalentie van MM de komende decennia drastisch toenemen. MM-beheer heeft veel door de FDA goedgekeurde opties voor de instelling vooraf, onderhoudstherapie en therapie bij de tweede of derde terugval. Voor patiënten met recidiverende MM bestaat de therapie doorgaans uit tripletregimes die zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), waaronder de KRd-, DRd- en DPd-regimes. Hoewel triplet-regimes verbeterd zijn ten opzichte van eerdere therapieën, bieden ze doorgaans een progressievrije overleving van minder dan twee jaar en veroorzaken ze aanzienlijke toxiciteiten. Er zijn maar weinig standaard, effectieve opties voor patiënten met MM die een meer gevorderde ziekte hebben en hogere niveaus van ongevoeligheid voor geneesmiddelen. In tegenstelling tot therapie met geneesmiddelen en monoklonale antilichamen, die in wezen niet-genezend zijn, kan T-celtherapie MM genezen, zoals blijkt uit de overleving op lange termijn bij ontvangers van allogene hematopoëtische celtransplantatie. De belofte van T-celtherapie tegen MM wordt verder geïllustreerd door hoge responspercentages met behulp van gen-gemodificeerde autologe CAR-T-celtherapie gericht tegen het BCMA-doelwit. CAR-T-therapie wordt echter beperkt door variabele doelexpressie van tumorcellen, wat de duurzaamheid van de respons in gevaar brengt, wat leidt tot terugval. Bovendien zijn CAR-T-celproducten duur om te produceren, waarbij de financiële last verder wordt bemoeilijkt door frequente intramurale ziekenhuisbewaking en behandeling van mogelijk dodelijke toxiciteiten, waaronder cytokinestorm en neurologische schade. Er bestaat dus een grote behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe T-celtherapieën voor RRMM die veilig, kosteneffectief en curatief zijn. We zullen één zo'n veelbelovende kandidaat evalueren, namelijk autologe rapamycine-resistente Th1/Tc1-cellen (RAPA-201).

RAPA-201-celtherapie verschilt op een aantal belangrijke punten van bestaande benaderingen. Ten eerste worden RAPA-201-cellen rapamycine-resistent gemaakt door gepatenteerde ex vivo productie die snel en kosteneffectief senescente T-cellen van patiënten dedifferentieert, wat resulteert in een therapeutisch product dat verrijkt is voor de nuttige T-centrale geheugen (TCM) subset en ernstig uitgeput is van checkpoint-remmende receptoren die antikankereffecten remmen. Deze diepte en breedte van herprogrammering van T-cellen is in vivo niet mogelijk vanwege de toxiciteit van farmacologische middelen, die volledig niet-toxisch kunnen worden gemaakt door extracorporalisatie van geneesmiddelen. Door samen te werken, bevorderen T-cel-rapamycineresistentie, TCM-differentiatie en checkpoint-verwijdering RAPA-201 T-cel in vivo persistentie en in vivo activiteit die nodig is voor curatieve antitumoreffecten. Ten tweede worden RAPA-201-cellen geproduceerd in een hoge, anders toxische dosis van het kritieke antikankercytokine IFN-α, dat een CD4+Th1- en CD8+Tc1-T-celfenotype bevordert dat de antitumoreffecten optimaliseert. Ten derde brengen rapamycine-resistente T-cellen een divers T-celreceptorrepertoire tot expressie dat de complexe biologie van multipel myeloom kan aanpakken, waarbij tumorantigenen niet bekend zijn of in de loop van de tijd variabel zijn als gevolg van genetische instabiliteit van de tumor. Omdat polyklonale RAPA-201 T-cellen in staat zijn tot in vivo expansie tot tumorantigenen, kan RAPA-201-therapie niet alleen worden toegepast op RRMM, maar ook op andere hematologische maligniteiten en gewone solide tumoren, waaronder longkanker die resistent is tegen PD(L)-1 checkpoint-therapie. En ten vierde zal RAPA-201-celtherapie worden toegediend in combinatie met een nieuw gastheerconditioneringsregime bestaande uit pentostatine en laaggedoseerd, dosisaangepast cyclofosfamide (PC-regime). Het PC-regime veroorzaakt lymfoïde uitputting van de gastheer terwijl myeloïde cellen van de gastheer worden gespaard, waardoor herhaalde therapeutische RAPA-201-cycli in de poliklinische setting mogelijk zijn met verminderde financiële last en zonder substantiële neutropenie en bijbehorende opportunistische infectie. Als zodanig creëert het pc-regime veilig "immuunruimte" bij de RRMM-patiënt, waardoor de in vivo expansie en het curatieve potentieel van RAPA-201-cellen worden versterkt.