Thérapie cellulaire T RAPA-201 pour le myélome multiple récidivant et réfractaire

Cet essai clinique évalue les cellules Th1/Tc1 autologues résistantes à la rapamycine (RAPA-201) pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM). La population de l'étude des patients RRMM est définie par : rechute après ≥ 3 régimes antérieurs ; exposition à ≥ 2 inhibiteurs du protéasome (IP) (par ex. bortezomib), ≥ 2 agents immunomodulateurs (IMiD) (par ex. lénalidomide) et ≥ 1 anticorps monoclonal anti-CD38 (par exemple, daratumumab) ; et état réfractaire à ≥ 1 agent IP et ≥ 1 agent IMiD. L'objectif principal de l'étude est de déterminer le taux de réponse global, tel qu'évalué par les critères IMWG, des cellules RAPA-201 et d'un régime de conditionnement de l'hôte pentostatine-cyclophosphamide (PC) chez les patients atteints de RRMM. Un échantillon de 22 patients a été sélectionné pour déterminer si la thérapie RAPA-201 représente un régime actif dans la RRMM, tel que défini par un taux de réponse (≥ rémission partielle) compatible avec un taux de 35 %.

Le myélome multiple (MM) est un cancer incurable caractérisé par une prolifération clonale de plasmocytes. Le MM est la deuxième forme la plus courante de malignité hématologique aux États-Unis, avec environ 11 000 personnes décédées de la maladie en 2014. En partie à cause du vieillissement de la population, la prévalence du MM augmentera considérablement au cours des prochaines décennies. La gestion du MM propose de nombreuses options approuvées par la FDA pour le réglage initial, le traitement d'entretien et le traitement lors de la deuxième ou de la troisième rechute. Pour les patients atteints de MM récidivant, le traitement consiste généralement en des schémas thérapeutiques triplés approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, y compris les schémas thérapeutiques KRd, DRd et DPd. Bien que les régimes de triplet soient améliorés par rapport aux thérapies antérieures, ils offrent généralement une survie sans progression de moins de deux ans et provoquent des toxicités substantielles. Il existe peu d'options standard et efficaces pour les patients atteints de MM qui ont une maladie plus avancée et des niveaux plus élevés de réfractaire aux médicaments. Contrairement à la thérapie médicamenteuse et aux anticorps monoclonaux, qui sont essentiellement non curatives, la thérapie cellulaire T peut guérir le MM, comme en témoigne la survie à long terme chez les receveurs d'une allogreffe de cellules hématopoïétiques. La promesse de la thérapie cellulaire T contre le MM est en outre illustrée par des taux de réponse élevés à l'aide d'une thérapie cellulaire CAR-T autologue génétiquement modifiée dirigée contre la cible BCMA. Cependant, la thérapie CAR-T est limitée par l'expression variable de la cible des cellules tumorales, ce qui compromet la durabilité de la réponse et conduit à une rechute. En outre, les produits cellulaires CAR-T sont coûteux à fabriquer, la charge financière étant encore compliquée par la surveillance fréquente des patients hospitalisés et le traitement des toxicités potentiellement mortelles, notamment la tempête de cytokines et les dommages neurologiques. Ainsi, il existe un grand besoin de développer de nouvelles thérapies cellulaires T pour la RRMM qui soient sûres, rentables et curatives. Nous évaluerons un de ces candidats prometteurs, à savoir les cellules Th1/Tc1 autologues résistantes à la rapamycine (RAPA-201).

La thérapie cellulaire RAPA-201 diffère des approches existantes dans plusieurs catégories importantes. Premièrement, les cellules RAPA-201 sont rendues résistantes à la rapamycine par une fabrication ex vivo exclusive qui dédifférencie rapidement et de manière rentable les cellules T sénescentes des patients, ce qui donne un produit thérapeutique enrichi pour le sous-ensemble bénéfique de la mémoire centrale T (TCM) et gravement appauvri en récepteurs inhibiteurs de points de contrôle qui inhibent les effets anticancéreux. Cette profondeur et cette ampleur de la reprogrammation des lymphocytes T ne sont pas possibles in vivo en raison de la toxicité des agents pharmacologiques, qui peuvent être rendus totalement non toxiques grâce à l'extracorporalisation des médicaments. Fonctionnant ensemble, la résistance à la rapamycine des lymphocytes T, la différenciation du TCM et l'élimination des points de contrôle favorisent la persistance in vivo des lymphocytes T RAPA-201 et l'activité in vivo requise pour les effets antitumoraux curatifs. Deuxièmement, les cellules RAPA-201 sont fabriquées à une dose élevée, sinon toxique, de la cytokine anticancéreuse critique IFN-α, qui favorise un phénotype de cellules T CD4 + Th1 et CD8 + Tc1 qui optimise les effets anti-tumoraux. Troisièmement, les cellules T résistantes à la rapamycine expriment un répertoire diversifié de récepteurs de cellules T qui peuvent traiter la biologie complexe du myélome multiple, où les antigènes tumoraux sont soit inconnus, soit variables dans le temps en raison de l'instabilité génétique de la tumeur. Étant donné que les cellules T polyclonales RAPA-201 sont capables de s'étendre in vivo aux antigènes tumoraux, la thérapie RAPA-201 peut être appliquée non seulement au RRMM mais également à d'autres hémopathies malignes et tumeurs solides courantes, y compris le cancer du poumon résistant au PD(L)-1 thérapie par points de contrôle. Et quatrièmement, la thérapie cellulaire RAPA-201 sera administrée en combinaison avec un nouveau régime de conditionnement de l'hôte composé de pentostatine et de cyclophosphamide à faible dose et à dose ajustée (régime PC). Le régime PC provoque une déplétion lymphoïde de l'hôte tout en épargnant les cellules myéloïdes de l'hôte, permettant ainsi des cycles thérapeutiques répétés de RAPA-201 en ambulatoire avec une charge financière réduite et sans neutropénie substantielle ni infection opportuniste associée. En tant que tel, le régime PC crée en toute sécurité un "espace immunitaire" chez le patient RRMM, potentialisant ainsi l'expansion in vivo et le potentiel curatif des cellules RAPA-201.