RAPA-201 T-celleterapi for residiverende, refraktært myelomatose

Denne kliniske studien evaluerer autologe rapamycin-resistente Th1/Tc1 (RAPA-201)-celler for behandling av residiverende, refraktært multippelt myelom (RRMM). Studiepopulasjonen av RRMM-pasienter er definert av: tilbakefall etter ≥ 3 tidligere regimer; eksponering for ≥ 2 proteasomhemmere (PI) (f.eks. bortezomib), ≥ 2 immunmodulerende midler (IMiD) (f.eks. lenalidomid), og ≥ 1 anti-CD38 monoklonalt antistoff (f.eks. daratumumab); og refraktær status til ≥ 1 PI-middel og ≥ 1 IMiD-middel. Det primære studiemålet er å bestemme den totale responsraten, som evaluert av IMWG-kriterier, for RAPA-201-celler og et vertskondisjoneringsregime for pentostatin-cyklofosfamid (PC) hos pasienter med RRMM. En prøvestørrelse på 22 pasienter ble valgt for å bestemme om RAPA-201-behandling representerer et aktivt regime i RRMM, som definert av en responsrate (≥ delvis remisjon) i samsvar med en rate på 35 %.

Multippelt myelom (MM) er en uhelbredelig kreft kjennetegnet ved klonal spredning av plasmaceller. MM er den nest vanligste formen for hematologisk malignitet i USA, med omtrent 11 000 individer som døde av sykdommen i 2014. Delvis på grunn av den aldrende befolkningen, vil MM-prevalensen øke dramatisk i løpet av de neste tiårene. MM-ledelsen har mange FDA-godkjente alternativer for forhåndsinnstilling, vedlikeholdsterapi og terapi ved andre eller tredje tilbakefall. For pasienter med residiverende MM består behandlingen typisk av triplettregimer godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA), inkludert KRd-, DRd- og DPd-regimene. Selv om triplettregimer er forbedret i forhold til tidligere terapier, gir de vanligvis en progresjonsfri overlevelse på mindre enn to år og forårsaker betydelig toksisitet. Det finnes få standard, effektive alternativer for pasienter med MM som har mer avansert sykdom og høyere nivåer av medikamentresistens. I motsetning til medikamentell og monoklonalt antistoffterapi, som i hovedsak ikke er helbredende, kan T-celleterapi kurere MM, noe som fremgår av langsiktig overlevelse hos mottakere av allogen hematopoietisk celletransplantasjon. Løftet om T-celleterapi mot MM er ytterligere eksemplifisert ved høye responsrater ved bruk av genmodifisert autolog CAR-T-celleterapi rettet mot BCMA-målet. Imidlertid er CAR-T-terapi begrenset av variabel tumorcelle-måluttrykk, noe som kompromitterer responsens holdbarhet som fører til tilbakefall. Videre er CAR-T-celleprodukter dyre å produsere, med den økonomiske byrden ytterligere komplisert av hyppig sykehusovervåking og behandling av potensielt dødelige toksisiteter som inkluderer cytokinstorm og nevrologisk skade. Det eksisterer derfor et stort behov for å utvikle nye T-celleterapier for RRMM som er trygge, kostnadseffektive og helbredende. Vi vil vurdere en slik lovende kandidat, nemlig autologe rapamycin-resistente Th1/Tc1-celler (RAPA-201).

RAPA-201 celleterapi skiller seg fra eksisterende tilnærminger i flere viktige kategorier. For det første gjøres RAPA-201-celler rapamycin-resistente ved proprietær ex vivo-produksjon som raskt og kostnadseffektivt skiller aldrende pasient-T-celler, noe som resulterer i et terapeutisk produkt beriket for den fordelaktige T-sentralminnet (TCM) og alvorlig utarmet av checkpoint-hemmende reseptorer som hemmer anti-krefteffekter. Denne dybden og bredden av omprogrammering av T-celler er ikke mulig in vivo på grunn av toksisitet av farmakologiske midler, som kan gjøres fullstendig ikke-toksiske gjennom ekstrakorporalisering av medikamenter. Ved å operere sammen fremmer T-celle-rapamycin-resistens, TCM-differensiering og fjerning av sjekkpunkt RAPA-201 T-celle in vivo-utholdenhet og in vivo-aktivitet som kreves for kurative antitumoreffekter. For det andre produseres RAPA-201-celler i en høy, ellers giftig dose av det kritiske anti-kreftcytokinet IFN-α, som fremmer en CD4+Th1- og CD8+Tc1-T-celle-fenotype som optimerer antitumoreffekter. For det tredje uttrykker rapamycin-resistente T-celler et mangfoldig T-cellereseptorrepertoar som kan adressere den komplekse biologien til multippelt myelom, der tumorantigener enten ikke er kjent eller varierer over tid på grunn av tumorgenetisk ustabilitet. Fordi polyklonale RAPA-201 T-celler er i stand til in vivo ekspansjon til tumorantigener, kan RAPA-201-terapi brukes ikke bare på RRMM, men også på andre hematologiske maligniteter og vanlige solide svulster, inkludert lungekreft som er resistent mot PD(L)-1 sjekkpunktterapi. Og for det fjerde vil RAPA-201 celleterapi bli administrert i kombinasjon med et nytt vertskondisjoneringsregime bestående av pentostatin og lavdose, dosejustert cyklofosfamid (PC-regime). PC-kuren forårsaker vertslymfoid utarming mens den sparer vertsmyeloidceller, og tillater dermed gjentatte terapeutiske RAPA-201-sykluser i poliklinisk setting med redusert økonomisk belastning og uten betydelig nøytropeni og tilhørende opportunistisk infeksjon. Som sådan skaper PC-regimet trygt "immunrom" i RRMM-pasienten, og potenserer derved in vivo-ekspansjonen og det helbredende potensialet til RAPA-201-celler.