RAPA-201 T-cellsterapi för recidiverande, refraktärt multipelt myelom

Denna kliniska prövning utvärderar autologa rapamycinresistenta Th1/Tc1 (RAPA-201)-celler för behandling av återfall, refraktärt multipelt myelom (RRMM). Studiepopulationen av RRMM-patienter definieras av: återfall efter ≥ 3 tidigare kurer; exponering för ≥ 2 proteasomhämmare (PI) (t.ex. bortezomib), ≥ 2 immunmodulerande medel (IMiD) (t.ex. lenalidomid), och ≥ 1 anti-CD38 monoklonal antikropp (t.ex. daratumumab); och refraktär status till ≥ 1 PI-medel och ≥ 1 IMiD-medel. Det primära studiens mål är att bestämma den totala svarsfrekvensen, utvärderad av IMWG-kriterier, för RAPA-201-celler och en pentostatin-cyklofosfamid (PC) värdkonditioneringsregim hos patienter med RRMM. En provstorlek på 22 patienter valdes ut för att avgöra om RAPA-201-terapi representerar en aktiv regim i RRMM, enligt definitionen av en svarsfrekvens (≥ partiell remission) som överensstämmer med en 35 %-ig frekvens.

Multipelt myelom (MM) är en obotlig cancer som kännetecknas av klonal proliferation av plasmaceller. MM är den näst vanligaste formen av hematologisk malignitet i USA, med cirka 11 000 individer som dog av sjukdomen 2014. Delvis på grund av den åldrande befolkningen kommer MM-prevalensen att öka dramatiskt under de närmaste decennierna. MM-hanteringen har många FDA-godkända alternativ för initial inställning, underhållsterapi och terapi vid andra eller tredje skov. För patienter med återfall av MM består terapin vanligtvis av triplettregimer godkända av U.S. Food and Drug Administration (FDA), inklusive KRd-, DRd- och DPd-regimerna. Även om triplettregimer är förbättrade jämfört med tidigare terapier, ger de vanligtvis en progressionsfri överlevnad på mindre än två år och orsakar betydande toxiciteter. Det finns få effektiva standardalternativ för patienter med MM som har mer avancerad sjukdom och högre nivåer av läkemedelsrefraktär. I motsats till läkemedels- och monoklonala antikroppsterapi, som i huvudsak är icke-kurativa, kan T-cellsterapi bota MM, vilket framgår av långtidsöverlevnad hos mottagare av allogen hematopoetisk celltransplantation. Löftet om T-cellsterapi mot MM exemplifieras ytterligare av höga svarsfrekvenser med användning av genmodifierad autolog CAR-T-cellterapi riktad mot BCMA-målet. Emellertid begränsas CAR-T-terapi av variabelt tumörcellsmåluttryck, vilket äventyrar responsens hållbarhet som leder till återfall. Dessutom är CAR-T-cellprodukter dyra att tillverka, med den ekonomiska bördan som kompliceras ytterligare av frekvent övervakning på sjukhus och behandling av potentiellt dödliga toxiciteter som inkluderar cytokinstorm och neurologiska skador. Det finns således ett stort behov av att utveckla nya T-cellsterapier för RRMM som är säkra, kostnadseffektiva och botande. Vi kommer att utvärdera en sådan lovande kandidat, nämligen autologa rapamycinresistenta Th1/Tc1-celler (RAPA-201).

RAPA-201 cellterapi skiljer sig från befintliga metoder i flera viktiga kategorier. För det första görs RAPA-201-celler rapamycin-resistenta genom egenutvecklad ex vivo-tillverkning som snabbt och kostnadseffektivt avskiljer åldrande patient-T-celler, vilket resulterar i en terapeutisk produkt berikad för den fördelaktiga T-centralminnet (TCM) och allvarligt uttömd på checkpoint-hämmande receptorer som hämmar anti-cancereffekter. Detta djup och bredden av omprogrammering av T-celler är inte möjlig in vivo på grund av toxicitet hos farmakologiska medel, som kan göras fullständigt icke-toxiska genom extrakorporealisering av läkemedel. Genom att fungera tillsammans främjar T-cells rapamycinresistens, TCM-differentiering och kontrollpunktborttagning RAPA-201 T-cell in vivo persistens och in vivo aktivitet som krävs för botande antitumöreffekter. För det andra tillverkas RAPA-201-celler i en hög, annars toxisk dos av den kritiska anti-cancercytokinen IFN-α, som främjar en CD4+Th1- och CD8+Tc1-T-cellsfenotyp som optimerar antitumöreffekter. För det tredje uttrycker rapamycinresistenta T-celler en mångsidig T-cellreceptorrepertoar som kan adressera den komplexa biologin av multipelt myelom, där tumörantigener antingen inte är kända eller varierar över tiden på grund av tumörgenetisk instabilitet. Eftersom polyklonala RAPA-201 T-celler kan expandera in vivo till tumörantigener, kan RAPA-201-terapi tillämpas inte bara på RRMM utan även på andra hematologiska maligniteter och vanliga solida tumörer, inklusive lungcancer som är resistent mot PD(L)-1 kontrollpunktsterapi. Och för det fjärde kommer RAPA-201-cellterapi att administreras i kombination med en ny värdkonditioneringsregim bestående av pentostatin och lågdos, dosjusterad cyklofosfamid (PC-regim). PC-kuren orsakar värdlymfoidutarmning samtidigt som den skonar värdmyeloidceller, vilket tillåter upprepade terapeutiska RAPA-201-cykler i öppenvården med minskad ekonomisk börda och utan betydande neutropeni och tillhörande opportunistisk infektion. Som sådan skapar PC-regimen säkert "immunutrymme" i RRMM-patienten, och förstärker därigenom in vivo-expansionen och botande potentialen hos RAPA-201-celler.