RAPA-201 T-celleterapi for recidiverende, refraktær myelomatose

Dette kliniske forsøg evaluerer autologe rapamycin-resistente Th1/Tc1 (RAPA-201)-celler til behandling af recidiverende, refraktær myelomatose (RRMM). Studiepopulationen af ​​RRMM-patienter er defineret ved: tilbagefald efter ≥ 3 tidligere regimer; eksponering for ≥ 2 proteasomhæmmere (PI) (f.eks. bortezomib), ≥ 2 immunmodulerende midler (IMiD) (f.eks. lenalidomid) og ≥ 1 anti-CD38 monoklonalt antistof (f.eks. daratumumab); og refraktær status til ≥ 1 PI-middel og ≥ 1 IMiD-middel. Det primære studiemål er at bestemme den overordnede responsrate, som evalueret af IMWG-kriterier, for RAPA-201-celler og en pentostatin-cyclophosphamid (PC) værtskonditioneringsregime hos patienter med RRMM. En prøvestørrelse på 22 patienter blev udvalgt til at bestemme, om RAPA-201-terapi repræsenterer et aktivt regime i RRMM, som defineret ved en responsrate (≥ delvis remission) i overensstemmelse med en 35 %-rate.

Myelomatose (MM) er en uhelbredelig cancer karakteriseret ved klonal proliferation af plasmaceller. MM er den næsthyppigste form for hæmatologisk malignitet i USA, hvor omkring 11.000 personer døde af sygdommen i 2014. Til dels på grund af den aldrende befolkning vil MM-prævalensen stige dramatisk i de næste par årtier. MM-ledelsen har mange FDA-godkendte muligheder for forudgående indstilling, vedligeholdelsesterapi og terapi ved andet eller tredje tilbagefald. For patienter med recidiverende MM består behandlingen typisk af triplet-regimer godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA), herunder KRd-, DRd- og DPd-regimerne. Selvom triplet-kure er forbedret i forhold til tidligere behandlinger, giver de typisk en progressionsfri overlevelse på mindre end to år og forårsager betydelig toksicitet. Der findes få standard, effektive muligheder for patienter med MM, som har mere fremskreden sygdom og højere niveauer af lægemiddelrefraktæritet. I modsætning til lægemiddel- og monoklonale antistofterapi, som i det væsentlige er ikke-kurativ, kan T-celleterapi helbrede MM, som det fremgår af langtidsoverlevelse hos modtagere af allogen hæmatopoietisk celletransplantation. Løftet om T-celleterapi mod MM er yderligere eksemplificeret ved høje responsrater ved anvendelse af genmodificeret autolog CAR-T-celleterapi rettet mod BCMA-målet. Imidlertid er CAR-T-terapi begrænset af variabel tumorcelle-målekspression, hvilket kompromitterer responsets holdbarhed, hvilket fører til tilbagefald. Ydermere er CAR-T-celleprodukter dyre at fremstille, med den økonomiske byrde yderligere kompliceret af hyppig indlagt hospitalsovervågning og behandling af potentielt dødelige toksiciteter, der inkluderer cytokinstorm og neurologiske skader. Der eksisterer således et stort behov for at udvikle nye T-celleterapier til RRMM, som er sikre, omkostningseffektive og helbredende. Vi vil evaluere en sådan lovende kandidat, nemlig autologe rapamycin-resistente Th1/Tc1-celler (RAPA-201).

RAPA-201 celleterapi adskiller sig fra eksisterende tilgange i flere vigtige kategorier. For det første gøres RAPA-201-celler rapamycin-resistente ved proprietær ex vivo-fremstilling, der hurtigt og omkostningseffektivt adskiller senescent patient T-celler, hvilket resulterer i et terapeutisk produkt beriget for den gavnlige T-central hukommelse (TCM) undergruppe og alvorligt udtømt af checkpoint-hæmmende receptorer, der hæmmer anti-cancer-effekter. Denne dybde og bredde af omprogrammering af T-celler er ikke mulig in vivo på grund af toksicitet af farmakologiske midler, som kan gøres fuldstændig ikke-toksiske gennem ekstrakorporalisering af lægemidler. Ved at fungere sammen fremmer T-celle rapamycin-resistens, TCM-differentiering og checkpoint-fjernelse RAPA-201 T-celle in vivo persistens og in vivo aktivitet, der kræves for helbredende antitumoreffekter. For det andet fremstilles RAPA-201-celler i en høj, ellers toksisk dosis af det kritiske anti-cancercytokin IFN-α, som fremmer en CD4+Th1 og CD8+Tc1 T-cellefænotype, der optimerer antitumoreffekter. For det tredje udtrykker rapamycin-resistente T-celler et forskelligartet T-cellereceptorrepertoire, der kan adressere den komplekse biologi af myelomatose, hvor tumorantigener enten ikke er kendte eller variable over tid på grund af tumorgenetisk ustabilitet. Fordi polyklonale RAPA-201 T-celler er i stand til in vivo ekspansion til tumorantigener, kan RAPA-201-terapi anvendes ikke kun på RRMM, men også på andre hæmatologiske maligniteter og almindelige solide tumorer, herunder lungekræft resistent over for PD(L)-1 checkpoint terapi. Og for det fjerde vil RAPA-201 celleterapi blive administreret i kombination med et nyt værtskonditioneringsregime bestående af pentostatin og lavdosis, dosisjusteret cyclophosphamid (PC-regime). PC-kuren forårsager værtslymfoid-depletering, mens den skåner værtsmyeloidceller, og tillader således gentagne terapeutiske RAPA-201-cyklusser i ambulatoriet med reduceret økonomisk byrde og uden væsentlig neutropeni og tilhørende opportunistisk infektion. Som sådan skaber PC-kuren sikkert "immunrum" i RRMM-patienten og forstærker derved in vivo-udvidelsen og det helbredende potentiale af RAPA-201-celler.