RAPA-201 T-soluterapia uusiutuneeseen, refraktaariseen multippeli myeloomaan

Tämä kliininen tutkimus arvioi autologisia rapamysiiniresistenttejä Th1/Tc1 (RAPA-201) -soluja uusiutuneen, refraktaarisen multippelin myelooman (RRMM) hoitoon. RRMM-potilaiden tutkimuspopulaatio määritellään seuraavasti: uusiutuminen ≥ 3 aikaisemman hoito-ohjelman jälkeen; altistuminen ≥ 2 proteasomin estäjille (PI) (esim. bortetsomibi), ≥ 2 immunomoduloivaa ainetta (IMiD) (esim. lenalidomidi) ja ≥ 1 monoklonaalinen anti-CD38-vasta-aine (esim. daratumumabi); ja tulenkestävä tila ≥ 1 PI-aineelle ja ≥ 1 IMiD-aineelle. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää RAPA-201-solujen ja pentostatiini-syklofosfamidi (PC) -isäntähoito-ohjelman kokonaisvastesuhde IMWG-kriteereillä arvioituna potilailla, joilla on RRMM. Otoskoko, jossa oli 22 potilasta, valittiin sen määrittämiseksi, edustaako RAPA-201-hoito aktiivista hoito-ohjelmaa RRMM:ssä, joka määritellään vastenopeudella (≥ osittainen remissio), joka vastaa 35 %:n määrää.

Multippeli myelooma (MM) on parantumaton syöpä, jolle on ominaista plasmasolujen klooninen lisääntyminen. MM on toiseksi yleisin hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen muoto Yhdysvalloissa, ja noin 11 000 ihmistä kuoli tautiin vuonna 2014. Osittain väestön ikääntymisestä johtuen MM:n esiintyvyys lisääntyy dramaattisesti seuraavien vuosikymmenten aikana. MM-hallinnassa on monia FDA:n hyväksymiä vaihtoehtoja etukäteisasetusta, ylläpitohoitoa ja hoitoa varten toisen tai kolmannen uusiutumisen yhteydessä. Potilaille, joilla on uusiutunut MM, hoito koostuu tyypillisesti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymistä kolmiosaisista hoito-ohjelmista, mukaan lukien KRd-, DRd- ja DPd-ohjelmat. Vaikka kolmoishoito-ohjelmat ovat parempia verrattuna aikaisempiin hoitoihin, ne tarjoavat tyypillisesti alle kahden vuoden tauon etenemisestä vapaana ja aiheuttavat merkittäviä toksisuuksia. Harvoja tavanomaisia ​​tehokkaita vaihtoehtoja on MM-potilaille, joilla on edennyt sairaus ja korkeampi lääkeresistentti. Toisin kuin lääke- ja monoklonaalinen vasta-ainehoito, jotka eivät ole olennaisesti parantavia, T-soluhoito voi parantaa MM:ää, mistä on osoituksena allogeenisen hematopoieettisen solunsiirron vastaanottajien pitkäaikainen eloonjääminen. T-soluterapian lupaus MM:tä vastaan ​​on edelleen esimerkki korkeasta vasteasteesta, jossa käytetään BCMA-kohdetta vastaan ​​suunnattua geenimodifioitua autologista CAR-T-soluterapiaa. CAR-T-hoitoa rajoittaa kuitenkin vaihteleva kasvainsolukohteen ilmentyminen, mikä vaarantaa vasteen kestävyyden ja johtaa uusiutumiseen. Lisäksi CAR-T-solutuotteet ovat kalliita valmistaa, ja taloudellista taakkaa vaikeuttaa entisestään toistuva sairaalaseuranta ja mahdollisesti tappavien toksisuuksien hoito, mukaan lukien sytokiinimyrsky ja neurologiset vauriot. Siten on olemassa suuri tarve kehittää uusia T-soluhoitoja RRMM:lle, jotka ovat turvallisia, kustannustehokkaita ja parantavia. Arvioimme yhden sellaisen lupaavan ehdokkaan, nimittäin autologiset rapamysiiniresistentit Th1/Tc1-solut (RAPA-201).

RAPA-201-soluterapia eroaa olemassa olevista lähestymistavoista useissa tärkeissä kategorioissa. Ensinnäkin RAPA-201-solut tehdään rapamysiiniresistenteiksi patentoidulla ex vivo -tuotannolla, joka erottaa nopeasti ja kustannustehokkaasti vanhenevat potilaan T-solut, mikä johtaa terapeuttiseen tuotteeseen, joka on rikastettu hyödyllisellä T-keskusmuistin (TCM) alajoukolla ja joka on vakavasti heikentynyt. tarkistuspisteitä estävät reseptorit, jotka estävät syövän vastaisia ​​vaikutuksia. Tämä T-solujen uudelleenohjelmoinnin syvyys ja leveys ei ole mahdollista in vivo johtuen farmakologisten aineiden toksisuudesta, joka voidaan tehdä täysin myrkyttömäksi lääkkeen ekstrakorporaalisoinnilla. Yhdessä toimien T-solujen rapamysiiniresistenssi, TCM:n erilaistuminen ja tarkistuspisteiden poisto edistävät RAPA-201 T-solujen pysyvyyttä in vivo ja in vivo -aktiivisuutta, jota tarvitaan parantaviin kasvainten vastaisiin vaikutuksiin. Toiseksi RAPA-201-soluja valmistetaan suuressa, muuten toksisessa annoksessa kriittistä syövänvastaista sytokiinia IFN-a, joka edistää CD4+Th1- ja CD8+Tc1-T-solufenotyyppiä, joka optimoi kasvaimen vastaisia ​​vaikutuksia. Kolmanneksi rapamysiiniresistentit T-solut ilmentävät monipuolista T-solureseptorivalikoimaa, joka voi käsitellä multippelin myelooman monimutkaista biologiaa, jossa kasvainantigeenejä ei joko tunneta tai ne vaihtelevat ajan myötä kasvaimen geneettisen epävakauden vuoksi. Koska polyklonaaliset RAPA-201 T-solut kykenevät laajentumaan in vivo kasvainantigeeneiksi, RAPA-201-hoitoa voidaan soveltaa RRMM:n lisäksi myös muihin hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin ja yleisiin kiinteisiin kasvaimiin, mukaan lukien keuhkosyöpä, joka on resistentti PD(L)-1:lle. tarkistuspisteterapia. Ja neljänneksi, RAPA-201-soluterapiaa annetaan yhdessä uuden isännän hoito-ohjelman kanssa, joka koostuu pentostatiinista ja pieniannoksista, annossovitetusta syklofosfamidista (PC-ohjelma). PC-hoito aiheuttaa isännän lymfoidin ehtymisen säästäen samalla isännän myeloidisoluja, mikä mahdollistaa toistuvat terapeuttiset RAPA-201-syklit avohoidossa pienemmällä taloudellisella rasituksella ja ilman merkittävää neutropeniaa ja siihen liittyvää opportunistista infektiota. Sellaisenaan PC-hoito luo turvallisesti "immuunitilan" RRMM-potilaaseen, mikä voimistaa RAPA-201-solujen in vivo -laajenemista ja parantavaa potentiaalia.