RAPA-201 T 细胞治疗复发难治性多发性骨髓瘤

该临床试验评估自体雷帕霉素抗性 Th1/Tc1 (RAPA-201) 细胞用于治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤 (RRMM)。 RRMM 患者的研究人群定义为： ≥ 3 次既往治疗后复发；暴露于 ≥ 2 种蛋白酶体抑制剂 (PI)（例如 硼替佐米），≥ 2 种免疫调节剂 (IMiD)（例如 来那度胺）和≥1种抗CD38单克隆抗体（例如达雷木单抗）； ≥ 1 PI 剂和 ≥ 1 IMiD 剂的难治性状态。 主要研究目的是根据 IMWG 标准评估 RAPA-201 细胞和喷司他丁-环磷酰胺 (PC) 宿主预处理方案对 RRMM 患者的总体反应率。 选择了 22 名患者的样本量来确定 RAPA-201 疗法是否代表 RRMM 中的积极治疗方案，其定义为符合 35% 的反应率（≥ 部分缓解）。

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种无法治愈的癌症，其特征是浆细胞的克隆性增殖。 MM 是美国第二种最常见的血液系统恶性肿瘤，2014 年约有 11,000 人死于该病。 部分由于人口老龄化，MM 患病率将在未来几十年急剧增加。 MM 管理有许多 FDA 批准的选项，用于前期设置、维持治疗以及第二次或第三次复发时的治疗。 对于复发性 MM 患者，治疗通常包括美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的三联方案，包括 KRd、DRd 和 DPd 方案。 尽管三联方案相对于之前的疗法有所改进，但它们通常提供不到两年的无进展生存期，并会导致大量毒性。 对于患有更晚期疾病和更高水平的药物难治性的 MM 患者，几乎没有标准、有效的选择。 与基本上无法治愈的药物和单克隆抗体疗法相比，T 细胞疗法可以治愈 MM，同种异体造血细胞移植接受者的长期存活证明了这一点。 使用针对 BCMA 靶标的基因修饰自体 CAR-T 细胞疗法的高反应率进一步证明了 T 细胞疗法对 MM 的前景。 然而，CAR-T 疗法受到可变肿瘤细胞靶标表达的限制，这会影响反应持久性，导致复发。 此外，CAR-T 细胞产品的制造成本很高，频繁的住院监测和治疗潜在致命毒性（包括细胞因子风暴和神经损伤）使经济负担进一步复杂化。 因此，迫切需要为 RRMM 开发安全、具有成本效益和治愈性的新型 T 细胞疗法。 我们将评估一个这样有前途的候选者，即自体雷帕霉素抗性 Th1/Tc1 细胞 (RAPA-201)。

RAPA-201 细胞疗法在几个重要类别中不同于现有方法。 首先，RAPA-201 细胞通过专有的离体制造技术获得雷帕霉素抗性，这种制造技术可以快速且经济高效地去分化衰老患者的 T 细胞，从而产生富含有益 T 中枢记忆 (TCM) 子集并严重耗尽的治疗产品抑制抗癌作用的检查点抑制性受体。 由于药物的毒性，T 细胞重新编程的这种深度和广度在体内是不可能的，而药物可以通过药物体外化完全无毒。 T 细胞雷帕霉素抗性、TCM 分化和检查点去除共同作用可促进 RAPA-201 T 细胞体内持久性和治疗性抗肿瘤作用所需的体内活性。 其次，RAPA-201 细胞是在高剂量的关键抗癌细胞因子 IFN-α 中产生的，否则有毒剂量会促进 CD4+Th1 和 CD8+Tc1 T 细胞表型，从而优化抗肿瘤作用。 第三，雷帕霉素抗性 T 细胞表达多种 T 细胞受体库，可以解决多发性骨髓瘤的复杂生物学问题，其中肿瘤抗原要么未知，要么由于肿瘤遗传不稳定性而随时间变化。 由于多克隆 RAPA-201 T 细胞能够在体内扩增至肿瘤抗原，因此 RAPA-201 疗法不仅可以应用于 RRMM，还可以应用于其他血液恶性肿瘤和常见实体瘤，包括对 PD(L)-1 耐药的肺癌检查点疗法。 第四，RAPA-201 细胞疗法将与由喷司他丁和低剂量、剂量调整的环磷酰胺（PC 方案）组成的新型宿主调节方案联合使用。 PC 方案会导致宿主淋巴细胞耗竭，同时保留宿主骨髓细胞，从而允许在门诊环境中重复治疗 RAPA-201 周期，同时减少经济负担，并且没有大量的中性粒细胞减少症和相关的机会性感染。 因此，PC 方案在 RRMM 患者中安全地创造了“免疫空间”，从而增强了 RAPA-201 细胞的体内扩增和治疗潜力。