RAPA-201 T buněčná terapie pro recidivující, refrakterní mnohočetný myelom

Tato klinická studie hodnotí autologní rapamycin-rezistentní Th1/Tc1 (RAPA-201) buňky pro léčbu relabujícího, refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM). Studovaná populace pacientů s RRMM je definována jako: relaps po ≥ 3 předchozích režimech; expozice ≥ 2 inhibitorům proteazomu (PI) (např. bortezomib), ≥ 2 imunomodulační látky (IMiD) (např. lenalidomid) a > 1 anti-CD38 monoklonální protilátka (např. daratumumab); a refrakterní stav na ≥ 1 činidlo PI a ≥ 1 činidlo IMiD. Primárním cílem studie je určit celkovou míru odezvy, hodnocenou kritérii IMWG, buněk RAPA-201 a pentostatin-cyklofosfamidového (PC) hostitelského kondicionačního režimu u pacientů s RRMM. Byla vybrána velikost vzorku 22 pacientů, aby se určilo, zda terapie RAPA-201 představuje aktivní režim u RRMM, jak je definováno mírou odpovědi (≥ částečná remise) konzistentní s 35% mírou.

Mnohočetný myelom (MM) je nevyléčitelná rakovina charakterizovaná klonální proliferací plazmatických buněk. MM je druhou nejčastější formou hematologické malignity ve Spojených státech, přičemž v roce 2014 na toto onemocnění zemřelo přibližně 11 000 jedinců. Částečně kvůli stárnutí populace se prevalence MM v příštích několika desetiletích dramaticky zvýší. Management MM má mnoho možností schválených FDA pro počáteční nastavení, udržovací terapii a terapii při druhém nebo třetím relapsu. U pacientů s relabujícím MM se terapie typicky skládá z tripletových režimů schválených US Food and Drug Administration (FDA), včetně režimů KRd, DRd a DPd. Ačkoli jsou režimy tripletů vylepšeny ve srovnání s předchozími terapiemi, typicky poskytují přežití bez progrese méně než dva roky a způsobují podstatnou toxicitu. Pro pacienty s MM, kteří mají pokročilejší onemocnění a vyšší úrovně refrakternosti léků, existuje jen málo standardních účinných možností. Na rozdíl od medikamentózní terapie a terapie monoklonálními protilátkami, které jsou v podstatě nekurativní, může terapie T lymfocyty vyléčit MM, jak dokazuje dlouhodobé přežití u příjemců alogenní transplantace hematopoetických buněk. Příslib terapie T lymfocyty proti MM je dále doložen vysokou mírou odezvy za použití genově modifikované autologní terapie CAR-T lymfocyty zaměřené proti cíli BCMA. Terapie CAR-T je však omezena variabilní expresí cílových nádorových buněk, což snižuje trvanlivost odpovědi vedoucí k relapsu. Kromě toho jsou produkty CAR-T buněk drahé na výrobu, přičemž finanční zátěž je dále komplikována častým nemocničním monitorováním a léčbou potenciálně smrtelných toxicit, které zahrnují cytokinovou bouři a neurologické poškození. Existuje tedy velká potřeba vyvinout nové T buněčné terapie pro RRMM, které by byly bezpečné, nákladově efektivní a léčebné. Budeme hodnotit jednoho takového slibného kandidáta, a to autologní rapamycin-rezistentní Th1/Tc1 buňky (RAPA-201).

Buněčná terapie RAPA-201 se liší od stávajících přístupů v několika důležitých kategoriích. Za prvé, buňky RAPA-201 se stávají rezistentními vůči rapamycinu díky vlastní výrobě ex vivo, která rychle a nákladově efektivně dediferencuje T buňky senescentního pacienta, což vede k terapeutickému produktu obohacenému o prospěšnou podskupinu centrální paměti T (TCM) a vážně ochuzenému o kontrolní body inhibiční receptory, které inhibují protirakovinné účinky. Tato hloubka a šíře přeprogramování T buněk není možná in vivo kvůli toxicitě farmakologických látek, které mohou být zcela netoxické díky extrakorporalizaci léčiva. Společné působení rezistence T buněk na rapamycin, diferenciace TCM a odstranění kontrolního bodu podporuje perzistenci T buněk RAPA-201 in vivo a aktivitu in vivo potřebnou pro léčebné protinádorové účinky. Za druhé, buňky RAPA-201 jsou vyráběny ve vysoké, jinak toxické dávce kritického protirakovinného cytokinu IFN-a, který podporuje fenotyp T buněk CD4+Th1 a CD8+Tc1, který optimalizuje protinádorové účinky. Za třetí, T buňky rezistentní na rapamycin exprimují rozmanitý repertoár receptorů T buněk, který může řešit komplexní biologii mnohočetného myelomu, kde nádorové antigeny buď nejsou známé, nebo se v průběhu času mění v důsledku genetické nestability nádoru. Protože polyklonální T buňky RAPA-201 jsou schopné in vivo expanze na nádorové antigeny, lze terapii RAPA-201 aplikovat nejen na RRMM, ale také na jiné hematologické malignity a běžné solidní nádory, včetně rakoviny plic rezistentní na PD(L)-1 terapie kontrolními body. A za čtvrté, buněčná terapie RAPA-201 bude podávána v kombinaci s novým režimem kondicionování hostitele sestávajícím z pentostatinu a nízké dávky cyklofosfamidu s upravenou dávkou (PC režim). PC režim způsobuje lymfoidní depleci hostitele a zároveň šetří hostitelské myeloidní buňky, což umožňuje opakování terapeutických cyklů RAPA-201 v ambulantním prostředí se sníženou finanční zátěží a bez podstatné neutropenie a související oportunní infekce. PC režim jako takový bezpečně vytváří "imunitní prostor" u pacienta s RRMM, čímž zesiluje in vivo expanzi a léčebný potenciál buněk RAPA-201.