RAPA-201 Terapia komórkami T w nawrotowym, opornym na leczenie szpiczaku mnogim

To badanie kliniczne ocenia autologiczne komórki Th1/Tc1 oporne na rapamycynę (RAPA-201) w leczeniu nawrotowego, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (RRMM). Badaną populację pacjentów z RRMM definiuje się na podstawie: nawrotu choroby po ≥ 3 wcześniejszych schematach leczenia; ekspozycja na ≥ 2 inhibitory proteasomu (PI) (np. bortezomib), ≥ 2 leki immunomodulujące (IMiD) (np. lenalidomid) i ≥ 1 przeciwciało monoklonalne anty-CD38 (np. daratumumab); i stan oporności na ≥ 1 środek PI i ≥ 1 środek IMiD. Głównym celem badania jest określenie ogólnego wskaźnika odpowiedzi, ocenianego według kryteriów IMWG, komórek RAPA-201 i schematu kondycjonowania gospodarza pentostatyna-cyklofosfamid (PC) u pacjentów z RRMM. Wybrano grupę 22 pacjentów w celu określenia, czy terapia RAPA-201 stanowi aktywny schemat leczenia RRMM, jak zdefiniowano na podstawie wskaźnika odpowiedzi (≥ częściowej remisji) zgodnego z odsetkiem 35%.

Szpiczak mnogi (MM) jest nieuleczalnym nowotworem charakteryzującym się klonalną proliferacją komórek plazmatycznych. MM jest drugą najczęstszą postacią nowotworu hematologicznego w Stanach Zjednoczonych, z około 11 000 osób zmarłych z powodu tej choroby w 2014 roku. Częściowo ze względu na starzenie się społeczeństwa, częstość występowania szpiczaka mnogiego dramatycznie wzrośnie w ciągu najbliższych kilku dekad. Zarządzanie MM ma wiele opcji zatwierdzonych przez FDA dla ustawienia z góry, terapii podtrzymującej i terapii przy drugim lub trzecim nawrocie. W przypadku pacjentów z nawracającym MM terapia zazwyczaj składa się z trójlekowych schematów zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), w tym schematów KRd, DRd i DPd. Chociaż schematy trójlekowe są ulepszone w porównaniu z wcześniejszymi terapiami, zazwyczaj zapewniają przeżycie wolne od progresji poniżej dwóch lat i powodują znaczną toksyczność. Istnieje niewiele standardowych, skutecznych opcji dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy mają bardziej zaawansowaną chorobę i wyższy poziom oporności na leki. W przeciwieństwie do leków i terapii przeciwciałami monoklonalnymi, które zasadniczo nie powodują wyleczenia, terapia komórkami T może wyleczyć MM, o czym świadczy długoterminowe przeżycie u biorców allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych. Obietnica terapii komórkami T przeciwko MM jest dalej ilustrowana przez wysokie wskaźniki odpowiedzi przy użyciu zmodyfikowanej genowo autologicznej terapii komórkami CAR-T skierowanej przeciwko celowi BCMA. Jednak terapia CAR-T jest ograniczona przez zmienną ekspresję docelowych komórek nowotworowych, co zagraża trwałości odpowiedzi, prowadząc do nawrotu. Ponadto produkty z komórek CAR-T są drogie w produkcji, a obciążenie finansowe dodatkowo komplikuje częste monitorowanie szpitalne i leczenie potencjalnie śmiertelnych toksyczności, które obejmują burzę cytokinową i uszkodzenia neurologiczne. Zatem istnieje wielka potrzeba opracowania nowych terapii komórek T dla RRMM, które byłyby bezpieczne, opłacalne i lecznicze. Ocenimy jednego takiego obiecującego kandydata, a mianowicie autologiczne komórki Th1/Tc1 oporne na rapamycynę (RAPA-201).

Terapia komórkowa RAPA-201 różni się od istniejących podejść w kilku ważnych kategoriach. Po pierwsze, komórki RAPA-201 są uodparniane na rapamycynę dzięki zastrzeżonej produkcji ex vivo, która szybko i efektywnie deróżnicuje starzejące się komórki T pacjenta, co skutkuje produktem terapeutycznym wzbogaconym o korzystny podzbiór centralnej pamięci T (TCM) i poważnie zubożonym receptory hamujące punkty kontrolne, które hamują działanie przeciwnowotworowe. Ta głębokość i zakres przeprogramowania komórek T nie jest możliwe in vivo ze względu na toksyczność środków farmakologicznych, które można uczynić całkowicie nietoksycznymi poprzez pozaustrojową ekspozycję leku. Działając razem, oporność komórek T na rapamycynę, różnicowanie TCM i usuwanie punktów kontrolnych promuje trwałość komórek T RAPA-201 in vivo i aktywność in vivo wymaganą do leczniczych efektów przeciwnowotworowych. Po drugie, komórki RAPA-201 są wytwarzane w wysokiej, skądinąd toksycznej dawce krytycznej przeciwnowotworowej cytokiny IFN-α, która promuje fenotyp limfocytów T CD4+Th1 i CD8+Tc1, co optymalizuje działanie przeciwnowotworowe. Po trzecie, komórki T oporne na rapamycynę wyrażają zróżnicowany repertuar receptorów komórek T, który może odnosić się do złożonej biologii szpiczaka mnogiego, gdzie antygeny nowotworowe są albo nieznane, albo zmienne w czasie z powodu niestabilności genetycznej guza. Ponieważ poliklonalne limfocyty T RAPA-201 są zdolne do ekspansji in vivo na antygeny nowotworowe, terapia RAPA-201 może być stosowana nie tylko w przypadku RRMM, ale także innych nowotworów hematologicznych i powszechnych guzów litych, w tym raka płuc opornego na PD(L)-1 terapia punktów kontrolnych. Po czwarte, terapia komórkowa RAPA-201 będzie podawana w połączeniu z nowym schematem kondycjonowania gospodarza składającym się z pentostatyny i cyklofosfamidu w małej dawce dostosowanej do dawki (schemat PC). Schemat PC powoduje wyczerpanie limfocytów gospodarza, jednocześnie oszczędzając komórki szpikowe gospodarza, umożliwiając w ten sposób powtarzanie cykli terapeutycznych RAPA-201 w warunkach ambulatoryjnych przy zmniejszonym obciążeniu finansowym i bez znacznej neutropenii i związanej z nią infekcji oportunistycznej. Jako taki, schemat PC bezpiecznie tworzy „przestrzeń immunologiczną” u pacjenta z RRMM, wzmacniając w ten sposób ekspansję in vivo i potencjał leczniczy komórek RAPA-201.