敗血症性ショック患者における IgM 濃縮免疫グロブリンによる治療の有効性と安全性。 (IgM-FAT)

根拠:

いくつかの臨床研究では、敗血症患者の血清免疫グロブリン濃度は一般的に低く、血清免疫グロブリン、特に免疫グロブリン M (IgM) のレベルと動態は、患者の転帰に何らかの形で関連しているようであることが報告されています。 免疫グロブリン製剤の静脈内投与は、細菌に対する多面的効果と感染に対する宿主の反応により、有望な治療オプションのようです。

以前の臨床経験では、IgM製剤は主に、患者の重症度に関係なく、免疫グロブリンの血漿濃度または他のバイオマーカーに基づく調整なしで、製品特性の概要で推奨される用量（250 mg / Kg /日を3日間連続）で投与されていました. 病理生物学における高い異質性に関する最近の理解は、特定の臨床的および生物学的マーカーに基づいて治療法を調節することにより、敗血症患者に合わせたアプローチを推奨することにつながりました。 したがって、今日では、固定用量の戦略を修正する必要があります。

私たちの研究仮説は、患者の血清 IgM 力価に基づいて計算された IgM 強化免疫グロブリンの個別投与は、標準的な IgM 強化免疫グロブリン治療 (固定または均一用量) と比較して死亡率を低下させるというものです。

研究の目的:

主な目的は、血清 IgM 力価に基づいて個別化された用量の IgM 富化免疫グロブリンによる補助療法が、均一用量療法と比較して、敗血症性ショック患者のあらゆる原因による死亡率を減らすのにより効果的であるという仮説を検証することです。 死亡率は28日で測定されます。

敗血症性ショック患者の死亡率を低下させる IgM 製剤の IgM 力価に基づく用量の有効性の確認は、この補助療法の使用における現在の臨床診療の改訂につながるでしょう。

研究の設定:

この研究には、12 のイタリアの集中治療室 (ICU) が含まれます。 356 人の参加者の募集は、約 24 か月で完了します。

介入:

すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさない患者は、IgM 力価ベースの治療グループ (グループ 1) または IgM フラット治療グループ (グループ 2) に比率 1:1 でランダムに割り当てられます。

この独立した研究中に両群の患者に施される治療は、市販されているＩｇＭ濃縮免疫グロブリン調製物（ＩｇＭ調製物）（Ｐｅｎｔａｇｌｏｂｉｎ（登録商標）、Ｂｉｏｔｅｓｔ、ドイツ）である。 IgM 製剤には、多くのグラム陰性菌のリポ多糖および外膜タンパク質に対する高力価の抗体が含まれています。 構成有効成分: 1 ml 溶液には、免疫グロブリンが 95 % 以上のヒト血漿タンパク質 50 mg、IgM 6 mg、免疫グロブリン A (IgA) 6 mg、免疫グロブリン G (IgG) 38 mg が含まれます。 その他の成分: グルコース一水和物 (27.5 mg/ml)、塩化ナトリウム (78 μmol/ml)、注射用水 (ad 1 ml)。

グループ 1 (IgM 力価ベースの治療): IgM 製剤による治療は、無作為化後できるだけ早く開始されます (最大許容開始時間は無作為化後 12 時間です)。 線量の計算は、IgM 単一コンパートメント分布に基づいています。 IgM製剤の初回投与量は、ショック出現後24時間以内に得られたIgM血清濃度に基づいて計算され、100mg/dlを超える血清力価を達成します。 翌日、IgM血清力価の朝の評価に基づいて、血管作動薬の中止または登録後7日目までIgM血清力価を100mg / dl以上に維持することを目的として、毎日のIgM製剤用量を個別に評価します。 血清力価が 100 mg/dl を超える場合、1 日血清力価が 100 mg/dl を下回るまで、IgM 製剤の 1 日量はゼロになります。 この場合、患者は IgM 製剤の毎日の投与量を受け取らなくても、研究に残ります。 何らかの理由で IgM 血清力価の結果が得られない場合、1 日量は 48 時間以内に得られた最後の IgM の結果を使用して計算されます。 IgM 血清力価の 100 mg/dl のしきい値は、低レベルの IgM と比較して保護効果を示すモデナ大学病院からの内部予備未発表データに基づいています。 毎日、計算された用量は、計算された 1 日用量に達するまで、1 時間あたり 0.4 ml/kg (1 時間あたり 20 mg/kg) の最大注入速度で連続注入で 24 時間投与されます。

以前の経験から報告されているように、IgM 製剤は、最大許容 7 日間の治療と 350mg/Kg/日の最大用量で、血管作用薬の中止まで投与されます。

グループ 2 (IgM フラット治療): 無作為化後、できるだけ早く IgM 治療を開始します (無作為化の 12 時間後に許可される最大開始時間)。 IgM 製剤の用量は 250mg/kg で 3 日間、用量は 250mg/kg に達するまで最大注入速度 0.4 ml/kg (1 時間あたり 20mg/kg) の連続注入で 24 時間投与されます。

両方のグループで、研究に登録する前に、免疫グロブリン（免疫グロブリンGまたはIgM強化製剤のいずれか）を標準用量で最大6時間静脈内投与することが許可されます。

併用薬：

臨床状態に応じて、患者は Good Clinical Practice、2016 年生存敗血症ガイドライン、および主治医の臨床判断の原則に従って治療されます。 他の薬理学的療法または治療は、研究プロトコルの影響を受けません。 この研究で患者に提供される併用治療に制限はありません。 スクリーニングの24時間前および研究期間中に摂取または投与されたすべての関連する併用薬および治療が記録されます。

割り当てられた介入を中止または変更する基準:

試験治療の期間は、血管作動薬の中止までであり、IgM力価ベースのグループでは最大7日間、フラット治療グループでは3日間の治療が許可されます。

-患者は、治験責任医師の裁量により、治験責任医師の裁量で早期に治験プロトコルを中止することができます（有害事象（AE）または治験責任医師の意見では、被験者の治験プロトコルの永久的な中止を正当化する臨床的に重大な検査異常を含む） -指示されたケア)。

データの収集と管理:

選択基準を満たすすべての患者が含まれ、2 つのグループに無作為に割り付けられます。 研究データは、研究期間全体にわたって専用の電子症例報告フォーム (eCRF) に収集されます。 eCRF は、運営委員会によって、データ入力エラーを最小限に抑えるための適切なオプションとともに提供されます。データには、値の修正不可能な固定間隔 (連続変数の場合) と事前定義されたコーディング システム (バイナリまたはカテゴリ変数の場合) が組み込まれます。 データ入力は、各センターの専任の研究者から実行および再確認されます。収集エラーを制限するために、レコードは PI からランダムに再チェックされます。 データ収集は、研究委託機関 (CRO) によって割り当てられた臨床モニターによってもチェックされます。また、調査担当者との合意に基づいて、電話や調査サイトへの訪問によってチェックされます。 治験モニターは、適正臨床実践 (GCP) ガイドラインに従ってモニタリングを実施する責任を負います。 治験責任医師と CRO は、治験の進捗状況を評価し、治験実施計画書の順守を確認し、患者の適格性を確認し、eCRF の正確さと完全性を確認し、eCRF に報告されたデータと記録されたデータとの相関を確認するために、訪問を監視することに同意します。病院の文書（医療記録、患者登録簿など）で、有害事象が正しく報告されているかどうかを確認し、計画された評価と研究の文書が適切に保管および処理されていることを確認します。

含まれる患者に関するすべてのデータは、臨床文書から推定され、十分に訓練された研究者から eCRF に記録されます。 人口統計学的情報（性別、年齢）、併存疾患、ICU 入院の理由、ICU 入院の種類（医療、待機手術、緊急手術）は、包含時に登録され、簡易急性生理学スコア II によって定量化された重篤な疾患の重症度（ SAPS II) は、ICU 滞在の最初の 24 時間のデータから計算されます。 研究期間中、予定された時間に従って臨床および検査パラメータが評価され、記録されます：IgM力価、簡易臓器不全評価（SOFA）スコアとそのコンポーネント、多臓器不全スコア（MOFスコア）とそのコンポーネント、平均値動脈圧、心拍数、呼吸数、全身温度、利尿、体液バランス、ヘモグロビン、血小板数、白血球数、トロポニン、凝固パラメータ、肝機能および腎機能のパラメータ、酸素吸入分画などのルーチン検査からのデータ血液ガス分析結果、換気モード、腎代替療法の必要性、血球数、C反応性タンパク、プロカルシトニン、ICU獲得血液の発生、呼吸器および尿路感染症と関連する微生物、ウイルス感染の再活性化とMRCスケール.

他の記録されたパラメータには、換気サポートの期間 (日)、抗生物質および抗真菌療法の期間と種類 (日)、血管作用薬の必要性と投与量が含まれます。

ガイドラインで推奨されているエビデンスに基づく治療の適用（つまり、 微生物学的培養のための採血、抗生物質および輸液療法、および最終的にはステロイドや血液浄化などの特定の補助療法の使用が記録されます。

可能なさらなる生化学的調査のための血液バンクとして（例： サイトカイン力価、異なるバイオマーカー）、研究に含まれる各患者について、ベースライン、7日目および28日目、またはICU退院時に約6mlの血液サンプルを採取し、遠心分離後、-70℃で保存します各サイトのローカルラボ。

統計分析の方法 母集団を扱う意図は、一次分析で考慮されます。 関連するすべての変数を説明するために、記述統計分析が実行されます。 変数の分布を検証するために、Kolmogorov-Smirnov 正規性検定が実行されます。 ベースライン変数は、必要に応じてマンホイットニー U 検定または t 検定を使用して 2 つのグループ間で比較されます。 カテゴリ変数は、フィッシャーの正確確率検定を使用して比較されます。 一次転帰は、フィッシャーの正確確率検定を使用して、28 日目に両方のグループで生存している患者の割合を比較することによって評価されます。 二次転帰に対する治療効果を比較するには、次のように評価します。 ICU 退院時、退院時、および 90 日目のフィッシャーの正確確率検定による全死因。フィッシャーの正確確率検定および中央値検定などの分布のない検定による、すべての研究期間における新しい臓器機能障害およびグレードまたは機能障害の発生;集中治療室の無料時間 (IFH) は 28 日間、無病院日 (HFD) は 90 日目、人工呼吸器を使用しない日 (VFD) は 28 日間、昇圧剤を使用しない日 (VasoFD) は 28 日間、抗生物質を使用しない日(AFDs) 中央値などの配布なしのテストによる 28 日で。 ICU の後天性筋力低下は、治療、時間、センターの条件を含む分散分析により、Medical Research Council (MRC) の筋力スケールで評価されました。

すべてのテストは、統計的有意性について両側 p 値 < 0.05 を考慮して実行されます。 一般に、カテゴリ データはカウントとパーセンテージを使用して表示されますが、連続変数は患者数、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用して表示されます。 一次変数と関連する二次変数の 95% 信頼区間が計算されます。

サブグループ分析: 一次および二次結果は、事前に定義されたサブグループで評価されます: 入院時の SAPS II および SOFA スコア (合計および単一臓器) の分布、非外科的入院と比較した外科的入院、敗血症性ショックの原因となる病原体の種類、感染の部位と種類、ベースライン時および 3 日目の IgM および IgG 血漿濃度の分布、ベースライン時および 3 日目のバイオマーカー反応性プロテイン C (CRP) およびプロカルシトニン (PCT) の分布、末期肝疾患患者と比較した悪性腫瘍のない患者と悪性腫瘍のある患者を、ない患者と比較します。

データの監視 集中治療の臨床研究の専門家 2 名と生物統計学の専門家 1 名で構成される独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) が、患者の登録前に設立されます。 DSMB 憲章は運営委員会によって準備され、試験開始前に DSMB のメンバーによって署名されます。 DSMB はすべての結果にアクセスし、サンプルサイズの妥当性、データ収集システムの効率と品質、プロトコル関連の疑わしい有害事象の最終的な発生について適切に検討します。 DSMB は、安全上の理由から試験を中止する権利を有します。

暫定的な分析 2 つのフェーズに基づく統計的アプローチを考慮して、安全性を監視し、サンプル サイズの推定のために作成された仮定の正確性を検証するという 2 つの目的のために、178 人の患者 (サンプル サイズの 50%) を無作為化した後、暫定的な分析が計画されています。予想される生存利益に関連する主要エンドポイントのイベント発生率。 中間解析により、1 つの治療法に実質的な優位性があるかどうかを評価できます。 得られた結果はDSMBと運営委員会によって評価され、2つのグループ間で生存率に有意差がある場合、すべての患者は最も有望な治療法に切り替えられます.

害 以前の研究では、IgM が豊富な静脈内免疫グロブリン製剤に関連する特定のリスクは特定されていませんでした。 ただし、含まれるすべての患者は、集中治療医学の標準的な手順に従って集中的に監視され、プロトコルに関連する疑わしい有害事象は、運営委員会、データの安全性および監視委員会、他の参加センター、および管轄当局に報告されます。 プロトコル関連の有害事象の疑いを超えて、データの安全性および監視委員会は、試験のすべての結果にアクセスし、サンプルサイズの妥当性、データ収集システムの効率と品質について適切な検討を行い、以下の権利を有します。安全上の理由または無益な理由で試験を中止します。

倫理と普及 研究は、議定書、ヘルシンキ宣言（1964）、およびその後の修正と更新（ブラジル、フォルタレザ、2013 年 10 月）に沿って実施されます。 さらに、治験責任医師には、Good Clinical Practice (GCP) の要件および適用される規制要件に沿って研究が行われることを保証する責任があります。

研究倫理の承認 患者のための情報資料およびインフォームド コンセントのモジュールを含む研究プロトコル全体は、調整センターおよびすべての協力センターのローカル倫理委員会 (EC) によって評価されません。 研究は、EC、所管官庁の認可、および現地の規制によって必要とされるその他の認可から肯定的な意見を得る前に開始されません。 最初の承認後に元のプロトコルの要素を変更する意図はすべて、倫理委員会に速やかに通知され、書面による承認後にのみ適用されます。

研究者/スポンサーは、倫理委員会にプロトコルの修正を提出する責任があります。

同意と守秘義務 研究に参加する前に、意識のある患者には、プロトコルで要求される目的と臨床手順について通知する必要があります。 研究者は、研究への参加に関連する目的、リスク、利点について説明します。 さらに、患者は、説明なしに、また将来の医療を受ける権利を失うことなく、いつでも研究を中止する権利があることを知らされます。

患者が理解できない、または同意を与えることができない場合 (神経学的状態が損なわれているため)、次の同意オプションが受け入れられます。(i) 法定代理人による事前同意 (ii) 法定代理人からの遅延同意(iii) 患者からの同意の遅延。 (iv) 同意の放棄。 (v) 倫理委員会またはその他の法的権限による同意。 個々の参加サイトで利用可能なオプションは、関連する倫理委員会によって決定され、適用される法律に従います。 十分に回復したすべての参加者は、進行中の研究への参加と研究のために収集されたデータの使用についてインフォームドコンセントを提供することが許可されます。 すべての患者は、研究のどの段階でも自由に研究プロトコルを離れることができ、同意を撤回することを要求することができ、その結果、データベースからすべてのデータを削除するよう要求することができます.

プライバシーおよび機密性の高い個人データの処理に関する法的要件を遵守するために、法令 2003 年 6 月 30 日 n.個人データの保護に関する第 196 条、ならびに個人データの処理およびそのデータの自由な移動に関する自然人の保護に関する 2016 年 4 月 27 日の欧州議会および理事会の規則 (EU) 2016/679、指令 95/46/EC (一般データ保護規則) の廃止に伴い、各患者には、参加する研究に関する情報シートが渡され、個人データの処理への同意に署名するよう求められます。

センシティブ データを含む個人情報および個人情報に関するデータは、データ保護に関する現在の法律に従って取り扱われます。患者は、暗号化システムと匿名形式で登録されたデータで識別されます。 収集されたデータは、現在の研究要件を満たすことのみを目的として、研究者によって処理され、匿名の形式で、参加している他の患者から得られたデータとともに研究データベースに集約されます。目的。

得られたデータは、厳密に匿名化され集計された形式以外では開示されません。 元の医療記録への直接アクセスは、研究の DSMB を委託することによってのみ要求することができ、CRO の代表者、治験の実施を監視するその代理人、EC、または規制当局などによってアクセスできます。イタリア保健省およびイタリア医薬品庁 (AIFA) の担当者は、研究の文書に入力された情報が正しいこと、およびデータのプライバシーと機密性を保証する方法が尊重されていることを確認します。

普及政策 The Circ. 最小。 2002 年 9 月 2 日の健康法第 6 号は、公衆衛生に関心のある結果を取得した各研究者に、研究の終了から 12 か月以内に結果を公開することを義務付けています。 すべての患者は、結果が自分自身または他の患者の健康上の利益のために、病状に関する知識を改善するのに役立つと信じて、研究に参加することに自由に同意または反対します. 彼らの意志を尊重し、誠実な臨床研究の最大の利益のために、研究者は、彼らの責任の下で、一貫した責任ある方法で、結果の幅広い出版と普及を確保する必要性に同意します. 研究コーディネーターは公式のデータ所有者です。 運営委員会は、公開シンポジウムや会議で研究の方法と結果を発表する権利を有します。 治験の主要な出版物は、協力しているすべての研究者および機関に割り当てられた完全な信用を持つ研究者の名前で発行されます。