个性化剂量与标准剂量的富含 IgM 的免疫球蛋白治疗感染性休克患者的疗效和安全性。 (IgM-FAT)

理由：

几项临床研究报告称，脓毒症患者的血清免疫球蛋白浓度普遍较低，血清免疫球蛋白的水平和动力学，尤其是免疫球蛋白 M (IgM)，似乎与患者的预后存在某种相关性。 免疫球蛋白制剂的静脉内给药似乎是一种有前途的治疗选择，因为它们对细菌和宿主对感染的反应具有多效性。

在以往的临床经验中，IgM 制剂主要按照产品特性摘要推荐的剂量（250 mg/Kg/天，连续三天）给药，无论患者的严重程度如何，也没有根据免疫球蛋白血浆浓度或其他生物标志物进行任何调整。 最近对病理生物学高度异质性的理解导致推荐一种针对脓毒症患者的更具针对性的方法，方法是根据特定的临床和生物学标志物调节治疗。 因此，现在应该修改固定剂量的策略。

我们的研究假设是，与标准的富含 IgM 的免疫球蛋白治疗（固定剂量或固定剂量）相比，基于患者血清 IgM 滴度计算的富含 IgM 的免疫球蛋白的个性化给药将降低死亡率。

学习目标：

主要目的是验证以下假设：与固定剂量治疗相比，基于血清 IgM 滴度的个性化剂量的富含 IgM 的免疫球蛋白辅助治疗在降低感染性休克患者的全因死亡率方面更有效。 将在 28 天时测量死亡率。

确认基于 IgM 滴度的 IgM 制剂剂量可降低感染性休克患者的死亡率，这将导致修订目前使用该辅助疗法的临床实践。

学习环境：

该研究将涉及 12 个意大利重症监护病房 (ICU)。 356名参与者的招募将在大约24个月内完成。

干预措施：

满足所有纳入标准且无排除标准的患者将以 1:1 的比例随机分配到基于 IgM 滴度的治疗组（第 1 组）或 IgM 平坦治疗组（第 2 组）。

在这项独立研究期间给予两组患者的治疗将是市售的富含 IgM 的免疫球蛋白制剂（IgM 制剂）（Pentaglobin®, Biotest, Germany）。 IgM 制剂含有针对许多革兰氏阴性菌的脂多糖和外膜蛋白的高滴度抗体。 成分活性成分：1 ml 溶液含有人血浆蛋白 50 mg，其中免疫球蛋白至少 95 %，IgM 6 mg，免疫球蛋白 A (IgA) 6 mg，免疫球蛋白 G (IgG) 38 mg。 其他成分：一水葡萄糖 (27.5 mg/ml)、氯化钠 (78 μmol/ml)、注射用水 (ad 1 ml)。

第 1 组（基于 IgM 滴度的治疗）：IgM 制剂治疗将在随机化后尽快开始（最大允许开始时间为随机化后 12 小时）。 剂量的计算基于 IgM 单室分布。 第一剂量的 IgM 制剂将根据休克出现后 24 小时内获得的 IgM 血清浓度计算，以达到 100mg/dl 以上的血清滴度。 在接下来的几天里，将根据早晨 IgM 血清滴度评估单独评估每日 IgM 制剂剂量，目的是将 IgM 血清滴度维持在 100mg/dl 以上，直至停用血管活性药物或入组后第 7 天。 如果血清滴度高于 100 mg/dl，则 IgM 制剂的每日剂量将为零，直至每日血清滴度降至 100 mg/dl 以下。 在这种情况下，患者将继续参与研究，尽管他不会接受每日剂量的 IgM 制剂。 如果出于任何原因，无法获得 IgM 血清滴度结果，则将使用 48 小时内获得的最后一次 IgM 结果计算日剂量。 100 mg/dl 的 IgM 血清滴度阈值基于摩德纳大学医院内部未发表的初步数据，该数据显示与较低水平的 IgM 相比具有保护作用。 每天，计算的剂量将在 24 小时内连续输注，最大输注速率为每小时 0.4 毫升/千克（每小时 20 毫克/千克），直至达到计算的每日剂量。

IgM 制剂将被给药至血管活性药物停药，最长允许治疗 7 天，最大剂量为 350mg/Kg/天，如之前的经验所报道。

第 2 组（IgM 扁平治疗）：IgM 治疗将在随机分组后尽快开始（随机分组后允许的最大开始时间为 12 小时）。 IgM 制剂的剂量为 250mg/kg，持续 3 天，剂量将在 24 小时内连续输注，最大输注速率为 0.4 ml/kg（每小时 20mg/kg），直至达到 250mg/kg。

在两组中，在参加研究之前，将允许以标准剂量静脉注射免疫球蛋白（免疫球蛋白 G 或富含 IgM 的制剂）最多 6 小时。

合并用药：

根据患者的临床状况，患者将根据良好临床实践、脓毒症生存指南 2016 和主治医师的临床判断的原则进行治疗。 研究方案不会影响其他药物疗法或治疗。 对本研究中提供给患者的伴随治疗没有限制。 将记录在筛选前 24 小时内和研究期间服用或施用的所有相关伴随药物和治疗。

停止或修改分配的干预措施的标准：

研究治疗的持续时间将持续到停用血管活性药物为止，在基于 IgM 滴度的组中最多允许治疗 7 天，在 Flat 治疗组中最多允许治疗 3 天。

如果发生任何不良反应（包括不良事件 (AE) 或临床上显着的实验室异常，在研究者看来，研究者认为需要永久停止研究方案，患者可能会根据研究者的判断提前中止研究方案- 定向护理）。

数据收集和管理：

每个符合纳入标准的患者都将被纳入并随机分配到两组中。 研究数据将在整个研究期间收集在专用的电子病例报告表 (eCRF) 中。 指导委员会将向 eCRF 提供适当的选项，以尽量减少数据输入错误：数据将包含不可修改的固定值区间（对于连续变量）和预定义的编码系统（对于二进制或分类变量）。 数据输入将由每个中心的专门研究人员进行并进行双重检查；为了限制收集错误，将从 PI 中随机重新检查记录。 数据收集也将由合同研究组织 (CRO) 指派的临床监测员通过电话和与研究人员商定的访问研究地点进行检查。 研究监查员将负责根据良好临床实践 (GCP) 指南进行监查。 研究人员和 CRO 将就监测访问达成一致，以评估研究的进展、验证对方案的遵守情况、检查患者的资格、eCRF 的准确性和完整性、检查报告到 eCRF 的数据与记录的数据之间的相关性在医院文件（医疗记录、患者登记等）中，检查不良事件的正确报告，验证计划的评估和研究文件是否得到妥善存储和处理。

有关纳入患者的所有数据将从临床文件中推断出来，并由经过充分培训的研究人员记录在 eCRF 中。 人口统计信息（性别、年龄）、合并症、入住 ICU 的原因、入住 ICU 的类型（内科、择期手术、急诊手术）将在纳入时登记，危重病的严重程度由简化的急性生理学评分 II ( SAPS II) 将根据入住 ICU 前 24 小时的数据计算。 在研究期间，将按照预定时间评估和记录临床和实验室参数：IgM 滴度、简化器官衰竭评估 (SOFA) 评分及其组成部分、多器官衰竭评分（MOF 评分）及其组成部分、生命体征，例如平均数动脉压、心率、呼吸频率、全身温度、利尿、体液平衡、常规实验室检测数据，如血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、肌钙蛋白、凝血参数、肝肾功能参数、吸氧分数、血气分析结果、通气方式、是否需要肾脏替代治疗、血细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、ICU获得性血液、呼吸道和泌尿道感染及牵连微生物、病毒感染再激活和MRC量表.

其他记录的参数将包括以天为单位的通气支持持续时间、以天为单位的抗生素和抗真菌治疗的持续时间和类型、血管活性药物的需要和剂量。

应用指南推荐的循证治疗（即 用于微生物培养、抗生素和液体疗法的血液采集，以及特定辅助疗法（例如类固醇和血液净化）的最终使用将被记录下来。

作为可能进行进一步生化研究的血库（例如 细胞因子滴度，不同的生物标志物），对于将被纳入研究的每位患者，将在基线、第 7 天和第 28 天或 ICU 出院时收集约 6 ml 的血样，并在离心后储存在 -70°C 的每个站点的本地实验室。

统计分析方法 主要分析将考虑治疗人群的意向。 将执行描述性统计分析来描述每个相关变量。 将执行 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验以验证变量的分布。 将酌情使用 Mann-Whitney U 检验或 t 检验在两组之间比较基线变量。 分类变量将使用 Fisher 精确检验进行比较。 主要结果将通过使用 Fisher 精确检验比较两组在第 28 天存活的患者比例来评估。 为了比较次要结果的治疗效果，将按以下方式进行评估：ICU 出院时、出院时和第 90 天时的全因死亡率（Fisher 精确检验）；分别通过Fisher精确检验和中值检验等无分布检验在整个研究期间内新器官功能障碍的发生和分级或功能障碍； 28 天重症监护病房免费工作时间 (IFHs)，90 天无住院天数 (HFDs)，28 天无呼吸机天数 (VFDs)，28 天无血管加压药天数 (VasoFDs)，无抗生素天数(AFDs) 在 28 天时通过无分布测试，如中位数； ICU 后天无力是根据医学研究委员会 (MRC) 肌肉力量量表通过方差分析（包括治疗条件、时间和中心）进行评估的。

每个测试都将考虑两侧 p 值 < 0,05 的统计显着性。 一般来说，分类数据将使用计数和百分比呈现，而连续变量将使用患者数量、平均值、标准差、中位数、最小值和最大值呈现。 将计算主要变量和相关次要变量的 95% 置信区间。

亚组分析：将在预定义的亚组中评估主要和次要结果：入院时 SAPS II 和 SOFA 评分（总分和单个器官）的分布、手术入院与非手术入院的比较、感染性休克的病原体类型、感染部位和类型、基线时和第 3 天时 IgM 和 IgG 血浆浓度分布、基线时和第 3 天时生物标志物活性蛋白 C (CRP) 和降钙素原 (PCT) 分布、终末期肝病患者与没有恶性肿瘤的患者和没有恶性肿瘤的患者相比。

数据监测 一个独立的数据安全监测委员会 (DSMB)，由 2 名重症监护临床研究专家和 1 名生物统计专家组成，将在患者入组前成立。 DSMB 章程将由指导委员会准备，并在试验开始前由 DSMB 成员签署。 DSMB 将有权访问所有结果，并适当考虑样本大小的适当性、数据收集系统的效率和质量、疑似与方案相关的不良事件的最终发生。 出于安全原因，DSMB 有权停止试验。

临时分析 考虑到基于两个阶段的统计方法，计划在 178 名患者（样本量的 50%）随机化后进行中期分析，以实现监测安全性和验证样本量估计假设的准确性的双重目标与预期生存获益相关的主要终点事件发生率。 通过中期分析，我们将能够评估一种治疗是否具有实质性优势。 获得的结果将由 DSMB 和指导委员会进行评估，如果两组的生存率存在显着差异，所有患者将转为最有希望的治疗。

危害 以前的研究没有确定与富含 IgM 的静脉内免疫球蛋白制剂相关的特定风险。 然而，所有纳入的患者都将按照重症监护医学的标准程序进行集中监测，任何疑似与方案相关的不良事件都将报告给指导委员会、数据安全和监测委员会、其他参与中心和主管当局。 在疑似与方案相关的不良事件之外，数据安全和监察委员会将有权访问试验的所有结果，并对样本量的适当性、数据收集系统的效率和质量做出适当的考虑，并有权出于安全原因或徒劳而停止试验。

伦理和传播 该研究将根据协议、赫尔辛基宣言（1964 年）以及随后的修正和更新（巴西福塔莱萨，2013 年 10 月）进行。 此外，研究者有责任确保研究将按照良好临床实践 (GCP) 的要求和适用的监管要求进行。

研究伦理批准 整个研究方案，包括患者信息材料和知情同意模块，将由协调中心和所有合作中心的当地伦理委员会 (EC) 进行评估。 在获得 EC 的赞成意见、主管当局授权和当地法规要求的任何其他授权之前，研究不会开始。 在第一次批准后修改原始协议任何元素的任何意图都将立即通知伦理委员会，并且只有在其书面授权后才能应用。

研究者/申办者将负责向伦理委员会提交对方案的任何修改。

同意和保密 在纳入研究之前，必须告知有意识的患者协议要求的目的和临床程序。 研究人员将解释与研究参与相关的目的、风险和益处。 此外，患者将被告知随时退出研究的权利，无需解释，也不会失去未来医疗的权利。

如果患者无法理解或表示同意（由于神经功能受损），则可接受以下同意选项：(i) 法律代表的事先同意 (ii) 法律代表的延迟同意； (iii) 患者延迟同意； (iv) 放弃同意； (v) 伦理委员会或其他法律机构提供的同意书。 各个参与站点提供哪些选项将由相关道德委员会确定并遵守适用法律。 所有充分康复的参与者将被允许对正在进行的研究参与和使用为研究收集的数据提供知情同意。 每个患者都可以在研究的任何阶段自由地退出研究方案，并可以要求撤回他的同意，并因此要求从数据库中删除他的所有数据。

为了遵守有关隐私和敏感个人数据处理的法律要求，立法法令 30/06/2003 n。关于个人数据保护的第 196 号条例和欧洲议会和理事会 2016 年 4 月 27 日关于在处理个人数据和此类数据的自由流动方面保护自然人的条例 (EU) 2016/679，并废除指令 95/46/EC（通用数据保护条例），每位患者将获得一份关于他们参与的研究的信息表，并被要求签署对个人数据处理的同意。

有关个人和私人信息的数据，包括敏感数据，将按照现行的数据保护立法进行处理；患者将通过编码系统和以匿名形式注册的数据进行识别。 收集的数据将由研究者处理，仅用于满足当前研究要求，并以匿名形式与从其他参与患者获得的数据汇总在研究数据库中，仅基于完成研究和成就目标。

除非以严格匿名和汇总的形式，否则不会披露所获得的数据。 只能通过委托研究的 DSMB 请求直接访问原始医疗记录，并且 CRO 的代表、其对试验的实施进行监督的代表、EC 或监管机构可以访问，例如意大利卫生部和意大利药品管理局 (AIFA) 的工作人员核实研究文件中输入的信息是否正确，以及保证数据隐私和机密性的方法是否得到尊重。

传播政策 Circ。 分钟 Health N° 6 of 09/02/2002 要求每位研究人员在研究结束后的 12 个月内公布任何对公众健康感兴趣的结果。 所有患者都将自由同意或不同意参与该研究，因为他们相信结果将有助于提高对其病理学的了解，从而对他们自己或其他患者的健康有益。 为了尊重他们的意愿并为了诚实临床研究的最大利益，研究人员同意有必要确保在他们的职责范围内以一致和负责任的方式广泛发表和传播他们的结果。 研究协调员是官方数据所有者。 指导委员会有权在公开研讨会和会议上介绍研究方法和结果。 试验的主要出版物将以研究者的名义发表，并给予所有合作研究者和机构充分的信任。