Effekt og sikkerhed af terapi med IgM-beriget immunoglobulin med en personlig dosis vs standarddosis hos patienter med septisk shock. (IgM-FAT)

Begrundelse:

Adskillige kliniske undersøgelser har rapporteret, at serumimmunoglobulinkoncentrationer generelt er lave hos patienter med sepsis, og at niveauet og kinetikken af ​​serumimmunoglobuliner, især immunglobulin M (IgM), ser ud til at være relateret til patientens udfald. Intravenøs administration af immunoglobulinpræparater synes at være en lovende behandlingsmulighed på grund af deres pleiotrope virkninger på bakterier og værtens respons på infektioner.

I tidligere kliniske erfaringer er IgM-præparat hovedsageligt blevet administreret i den dosis, der anbefales af produktresuméet (250 mg/kg/dag i tre på hinanden følgende dage) uanset patientens sværhedsgrad og uden nogen justering baseret på immunoglobuliner plasmakoncentration eller andre biomarkører. Den nylige forståelse af den høje heterogenitet i patobiologi førte til at anbefale en mere skræddersyet tilgang til patienter med sepsis ved at modulere terapier på basis af specifikke kliniske og biologiske markører. Derfor bør strategien for en fast dosis i dag revideres.

Vores undersøgelseshypotese er, at en personlig administration af IgM-beriget immunglobulin, beregnet ud fra patientens serum-IgM-titre, vil reducere dødeligheden sammenlignet med standard IgM-beriget immunglobulinbehandling (fast eller flad dosis).

Studiemål:

Det primære formål er at verificere hypotesen om, at supplerende terapi med IgM-beriget immunoglobulin med en personlig dosis baseret på serum IgM-titere er mere effektiv til at reducere enhver årsagsdødelighed hos patienter med septisk shock sammenlignet med en flad dosis terapi. Dødeligheden vil blive målt til 28 dage.

Bekræftelsen af ​​effektiviteten af ​​en IgM-titerbaseret dosis af IgM-præparat, der reducerer dødeligheden blandt patienter med septisk shock, vil føre til en revision af den nuværende kliniske praksis i brugen af ​​denne supplerende terapi.

Studiemiljø:

Undersøgelsen vil involvere 12 italienske intensivafdelinger (ICU'er). Rekrutteringen af ​​356 deltagere vil være afsluttet på omkring 24 måneder.

Interventioner:

Patienter, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier, vil blive tilfældigt tildelt en IgM-titerbaseret behandlingsgruppe (Gruppe 1) eller en IgM Flat-behandlingsgruppe (gruppe 2) i forholdet 1:1.

Behandlingen givet til patienter fra begge grupper under denne uafhængige undersøgelse vil være det IgM-berigede immunglobulinpræparat (IgM-præparat) (Pentaglobin®, Biotest, Tyskland), der er kommercielt tilgængeligt. IgM-præparatet indeholder høje titere af antistoffer mod lipopolysaccharider og ydre membranproteiner fra mange gramnegative bakterier. Sammensætning aktive ingredienser: 1 ml opløsning indeholder humant plasmaprotein 50 mg, heraf immunglobulin mindst 95 %, IgM 6 mg, immunglobulin A (IgA) 6 mg, immunglobulin G (IgG) 38 mg. Andre indholdsstoffer: Glucosemonohydrat (27,5 mg/ml), natriumchlorid (78 μmol/ml), vand til injektionsvæsker (ad 1 ml).

Gruppe 1 (IgM-titerbaseret behandling): Behandlingen med IgM-præparat påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering). Beregningen af ​​dosis er baseret på IgM enkelt kompartment fordeling. Den første dosis af IgM-præparat vil blive beregnet på IgM-serumkoncentration opnået inden for 24 timer efter chokforekomst for at opnå serumtitre over 100 mg/dl. I de næste dage vil den daglige IgM-præparatdosis blive vurderet individuelt på baggrund af IgM-serumtitre morgenvurdering med det formål at opretholde IgM-serumtitre over 100mg/dl, op til seponering af vasoaktive lægemidler eller dag 7 efter tilmelding. Hvis serumtiteren er over 100 mg/dl, vil den daglige dosis af IgM-præparat være nul, op til den daglige serumtiter falder til under 100 mg/dl. I dette tilfælde vil patienten forblive i undersøgelsen, selvom han ikke vil modtage den daglige dosis af IgM-præparat. Hvis IgM-serumtitreresultatet af en eller anden grund ikke er tilgængeligt, vil den daglige dosis blive beregnet ud fra det sidste IgM-resultat opnået inden for 48 timer. Tærsklen på 100 mg/dl IgM-serumtitre er baseret på interne foreløbige upublicerede data fra University Hospital of Modena, der viser beskyttende virkninger sammenlignet med lavere niveauer af IgM. Dagligt vil den beregnede dosis blive administreret i løbet af 24 timer i kontinuerlig infusion med en maksimal infusionshastighed på 0,4 ml/kg pr. time (20 mg/kg pr. time), indtil den beregnede daglige dosis er nået.

IgM-præparat vil blive administreret op til seponering af vasoaktive lægemidler med en maksimal tilladt behandling på 7 dage og en maksimal dosis på 350 mg/kg/dag, som rapporteret fra tidligere erfaringer.

Gruppe 2 (IgM Flat-behandling): IgM-behandlingen påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering). Dosis af IgM-præparat vil være 250 mg/kg i 3 dage, dosis vil blive administreret på 24 timer i kontinuerlig infusion med en maksimal infusionshastighed på 0,4 ml/kg (20 mg/kg pr. time), indtil den når 250 mg/kg.

I begge grupper vil det være tilladt at indgive intravenøse immunglobuliner (enten Immunoglobulin G eller IgM-beriget præparat) i standarddoser i maksimalt 6 timer før optagelse i undersøgelsen.

Samtidig medicin:

Afhængigt af deres kliniske status vil patienter blive behandlet i overensstemmelse med principperne i Good Clinical Practice, Survival Sepsis guidelines 2016 og den behandlende læges kliniske vurdering. Ingen anden farmakologisk behandling eller behandling vil blive påvirket af undersøgelsesprotokollen. Der er ingen begrænsninger for samtidig behandling til patienter i denne undersøgelse. Alle relevante samtidige medikamenter og behandlinger taget eller administreret i 24 timer før screeningen og i løbet af undersøgelsesperioden vil blive registreret.

Kriterier for at afbryde eller ændre tildelte interventioner:

Varigheden af ​​undersøgelsesterapien vil være indtil seponering af vasoaktive lægemidler med maksimalt tilladt 7 dages behandling i den IgM-titerbaserede gruppe og 3 dage i den flade behandlingsgruppe.

Patienter kan afbrydes for tidligt fra undersøgelsesprotokol efter investigators skøn, hvis der skulle opstå en uønsket virkning (herunder en uønsket hændelse (AE) eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening berettiger forsøgspersonens permanente afbrydelse af undersøgelsesprotokol. -rettet pleje).

Dataindsamling og styring:

Hver patient, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive inkluderet og randomiseret i de to grupper. Undersøgelsesdataene vil blive indsamlet gennem hele undersøgelsesperioden i en dedikeret elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF'en vil blive leveret af styregruppen med passende muligheder for at minimere dataindtastningsfejl: dataene vil indeholde faste værdiintervaller, der ikke kan ændres (for kontinuerlige variable) og et foruddefineret kodningssystem (for binære eller kategoriske variabler). Dataindtastning vil blive udført og dobbelttjekket fra en dedikeret forsker i hvert center; For at begrænse indsamlingsfejl vil registreringer blive tilfældigt genkontrolleret fra PI. Dataindsamlingen vil også blive kontrolleret af en klinisk monitor, tildelt af kontraktforskningsorganisationen (CRO), ved telefonopkald og besøg på undersøgelsesstederne som aftalt med efterforskerne. Studiemonitoren vil være ansvarlig for at udføre overvågningen i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP). Efterforskerne og CRO vil blive enige om overvågningsbesøg for at vurdere undersøgelsens fremskridt, verificere overholdelse af protokollen, kontrollere patienternes egnethed, nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​eCRF, kontrollere sammenhængen mellem de data, der er rapporteret i eCRF og de registrerede. i hospitalsdokumenterne (journaler, patientregistre osv.), kontrollere for korrekt indberetning af uønskede hændelser, verificere, at planlagte evalueringer og dokumentation af undersøgelsen er korrekt opbevaret og håndteret.

Alle data om de inkluderede patienter vil blive ekstrapoleret fra den kliniske dokumentation og registreret i en eCRF fra den tilstrækkeligt uddannede forsker. Demografiske oplysninger (køn, alder), komorbiditeter, årsag til ICU-indlæggelse, type ICU-indlæggelse (medicinsk, elektiv kirurgi, akutkirurgi) vil blive registreret ved inklusion, sværhedsgraden af ​​kritisk sygdom kvantificeret ved Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) vil blive beregnet af data fra de første 24 timer af intensivophold. I løbet af undersøgelsens varighed vil kliniske parametre og laboratorieparametre blive evalueret og registreret efter de planlagte tidspunkter: IgM-titere, forenklet organsvigtvurdering (SOFA) score og dets komponenter, multiple organfejlscore (MOF-score) og dets komponenter, vitale tegn som f.eks. arterielt tryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens, systemisk temperatur, diurese, væskebalance, data fra rutinemæssig laboratorietest såsom hæmoglobin, blodpladetal, antal hvide blodlegemer, troponin, koagulative parametre, parametre for lever- og nyrefunktion, oxygeninspireret fraktion, blodgasanalyseresultater, ventilationstilstand, behov for nyreudskiftningsterapi, blodcelletal, C-reaktivt protein, procalcitonin, forekomst af ICU-erhvervet blod, luftvejs- og urinvejsinfektion og de implicerede mikroorganismer, reaktivering af virusinfektioner og MRC-skala .

Andre registrerede parametre vil omfatte varigheden af ​​ventilatorisk støtte i dage, varighed og type af antibiotika- og antifungal terapi i dage, behov og dosis af vasoaktive lægemidler.

Anvendelsen af ​​evidensbaserede behandlinger anbefalet af retningslinjerne (dvs. blodopsamling til mikrobiologisk dyrkning, antibiotika- og væskebehandlinger og den eventuelle brug af specifikke supplerende terapier som f.eks. steroider og blodoprensning) vil blive registreret.

Som en blodbank for mulige yderligere biokemiske undersøgelser (f.eks. cytokintitre, forskellige biomarkører), for hver patient, der vil blive inkluderet i undersøgelsen, vil en blodprøve på ca. 6 ml blive opsamlet ved baseline, dag 7 og 28 eller ICU-udskrivning og opbevaret, efter centrifugering, ved -70°C i lokalt laboratorium på hvert sted.

Metoder til statistisk analyse Hensigten med at behandle population vil blive overvejet i den primære analyse. En deskriptiv statistisk analyse vil blive udført for at beskrive hver relevant variabel. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest vil blive udført for at verificere fordelingen af ​​variablerne. Baselinevariabler vil blive sammenlignet mellem de to grupper ved at bruge Mann-Whitney U-testen eller t-testen, alt efter hvad der er relevant. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers Exact-test. Det primære resultat vil blive vurderet ved sammenligning af andele af patienter i live i begge grupper på dag 28 ved at bruge Fishers eksakte test. For at sammenligne behandlingseffekten på de sekundære resultater vil blive vurderet som følger: alle årsager til dødelighed ved ICU-udskrivning, ved hospitalsudskrivning og på dag 90 ved Fishers eksakte test; forekomst af nye organdysfunktioner og grad eller dysfunktioner i hele undersøgelsesperioden ved henholdsvis Fishers eksakte test og distributionsfri test såsom mediantest; frie timer på intensivafdelinger (IFH'er) ved 28 dage, hospitalsfrie dage (HFD'er) på dag 90, ventilatorfrie dage (VFD'er) ved 28 dage, vasopressorfrie dage (VasoFD'er) ved 28 dage, antibiotikafrie dage (AFD'er) efter 28 dage ved distributionsfri test såsom median; ICU erhvervet svaghed vurderet med Medical Research Council (MRC) Scale for Muscle Strength ved analyse af varians inklusive vilkår for behandling, tid og center.

Hver test vil blive udført under hensyntagen til en tosidet p-værdi < 0,05 for statistisk signifikans. Generelt vil kategoriske data blive præsenteret ved hjælp af tællinger og procenter, mens kontinuerte variable vil blive præsenteret ved hjælp af antallet af patienter, gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum. 95 % konfidensinterval vil blive beregnet for den primære variabel og de relevante sekundære variable.

Subgruppeanalyse: De primære og sekundære resultater vil blive evalueret i foruddefinerede undergrupper: fordeling af SAPS II og SOFA score (total og for enkelt organ) ved indlæggelse, kirurgiske indlæggelser sammenlignet med ikke-kirurgiske indlæggelser, type patogen årsag til septisk shock , infektionssted og -type, fordeling af IgM og IgG plasmakoncentration ved baseline og på dag 3, biomarkører reaktivt protein C (CRP) og procalcitonin (PCT) fordeling ved baseline og på dag 3, patienter med leversygdom i slutstadiet sammenlignet med patienter uden og patienter med maligne sygdomme sammenlignet med patienter uden.

Dataovervågning Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående af 2 eksperter i klinisk forskning inden for intensiv pleje og 1bio-statistik vil blive etableret før patientindskrivning. DSMB-chartret vil blive udarbejdet af styregruppen og underskrevet af medlemmerne af DSMB, inden retssagen påbegyndes. DSMB vil have adgang til alle resultater og foretage de relevante overvejelser om hensigtsmæssigheden af ​​stikprøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten af ​​dataindsamlingssystemet, eventuel forekomst af en formodet protokol-relateret uønsket hændelse. DSMB har ret til at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager.

Analyser ad interim I betragtning af en statistisk tilgang baseret på to faser, er der planlagt en interim analyse efter randomisering af 178 patienter (50 % af stikprøvestørrelsen) med det dobbelte formål at overvåge sikkerheden og verificere nøjagtigheden af ​​de antagelser, der er foretaget for estimering af stikprøvestørrelse vedr. den primære endepunktshændelsesrate i forhold til den forventede overlevelsesgevinst. Med interimanalysen vil vi være i stand til at vurdere, om der er en væsentlig overlegenhed af én behandling. De opnåede resultater vil blive evalueret af DSMB og af styregruppen, og i tilfælde af signifikante forskelle i overlevelse mellem de to grupper vil alle patienter blive skiftet til den mest lovende behandling.

Skader Tidligere undersøgelser identificerede ikke specifikke risici forbundet med intravenøse immunglobulinpræparater beriget med IgM. Imidlertid vil alle de inkluderede patienter blive overvåget intensivt efter standardprocedurerne for intensivmedicin, og enhver formodet protokol-relateret uønsket hændelse vil blive rapporteret til styregruppen, datasikkerheds- og overvågningsudvalget, andre deltagende centre og de kompetente myndigheder. I tilfælde af en formodet protokol-relateret uønsket hændelse vil datasikkerheds- og overvågningsudvalget have adgang til alle resultater af forsøget og tage de nødvendige overvejelser om hensigtsmæssigheden af ​​stikprøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten af ​​dataindsamlingssystemet og har ret til at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager eller nytteløshed.

Etik og formidling Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Helsinki-erklæringen (1964) og efterfølgende ændringer og opdateringer (Fortaleza, Brasilien, oktober 2013). Desuden er det investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med kravene i Good Clinical Practice (GCP) og de gældende lovkrav.

Forskningsetisk godkendelse Hele undersøgelsesprotokollen, inklusive informationsmateriale til patienterne og moduler til det informerede samtykke, vil blive evalueret dårligt af den lokale etiske komité (EC) fra det koordinerende center og alle de samarbejdende centre. Undersøgelsen vil ikke starte, før der er indhentet en positiv udtalelse fra EU, den kompetente myndigheds autorisation og enhver anden godkendelse, der kræves af lokal lovgivning. Enhver hensigt om at ændre ethvert element i den originale protokol efter den første godkendelse vil straks blive anmeldt til den etiske komité og vil kun blive anvendt efter dens skriftlige tilladelse.

Efterforsker/sponsor vil være ansvarlig for at indsende eventuelle ændringer til protokollen til den etiske komité.

Samtykke og fortrolighed Inden optagelse i undersøgelsen skal bevidste patienter informeres om formålet og de kliniske procedurer, som kræves af protokollen. Efterforskerne vil forklare formålet, risiciene og fordelene forbundet med studiedeltagelse. Desuden vil patienterne blive informeret om hans ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden forklaring og uden at miste retten til fremtidig lægebehandling.

Hvis patienten ikke vil være i stand til at forstå eller give sit samtykke (på grund af kompromitteret neurologisk status), er følgende samtykkemuligheder acceptable: (i) A priori samtykke fra en juridisk repræsentant (ii) forsinket samtykke fra en juridisk repræsentant; (iii) forsinket samtykke fra patienten; (iv) afkald på samtykke; (v) samtykke givet af en etisk komité eller anden juridisk myndighed. Hvilke muligheder, der er tilgængelige på de enkelte deltagende websteder, bestemmes af den relevante etiske komité og er underlagt gældende love. Alle deltagere, der kommer sig tilstrækkeligt, får lov til at give informeret samtykke til igangværende undersøgelsesdeltagelse og brug af data indsamlet til undersøgelsen. Det står enhver patient frit for at forlade undersøgelsesprotokollen på et hvilket som helst tidspunkt af undersøgelsen og kan anmode om at trække sit samtykke tilbage og følgelig anmode om at fjerne alle hans data fra databasen.

For at overholde lovkrav vedrørende privatlivets fred og behandling af følsomme personoplysninger, lovdekret 30/06/2003 n. 196 om beskyttelse af personoplysninger og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) 2016/679 af 27. april 2016 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger, og ophævelse af direktiv 95/46/EF (generel databeskyttelsesforordning), vil hver patient få udleveret et informationsark om den undersøgelse, de deltager i, og vil blive bedt om at underskrive samtykket til behandling af personoplysninger.

Data om personlige og private oplysninger, herunder fornuftige data, vil blive behandlet i overensstemmelse med gældende lovgivning om databeskyttelse; patienter vil blive identificeret med et kodesystem og data registreret i anonym form. Indsamlede data vil blive behandlet af investigator udelukkende med det formål at opfylde de nuværende undersøgelseskrav, og i anonym form, aggregeres i undersøgelsesdatabasen med data opnået fra de andre patienter, der deltager, udelukkende på grundlag af færdiggørelse af undersøgelsen og opnåelse mål.

Indhentede data vil ikke blive videregivet undtagen i strengt anonym og aggregeret form. Direkte adgang til de originale lægejournaler kan kun anmodes om ved at bestille DSMB af undersøgelsen og vil være tilgængelig for en repræsentant for CRO, dens delegerede til at udføre overvågning af forsøgets gennemførelse, EF eller af de regulerende myndigheder, som f.eks. personale fra det italienske sundhedsministerium og det italienske lægemiddelagentur (AIFA) for at verificere, at oplysningerne i undersøgelsens dokumenter er korrekte, og metoder, der garanterer databeskyttelse og fortrolighed respekteres.

Formidlingspolitik The Circ. Min. Sundhed nr. 6 af 09/02/2002 forpligter enhver forsker, der får resultater af interesse for folkesundheden, til at offentliggøre resultaterne inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Alle patienter vil frit være enige eller uenige i at deltage i undersøgelsen i den tro, at resultaterne vil være nyttige til at forbedre viden om deres patologier, til gavn for helbredet for dem selv eller andre patienter. For at respektere deres vilje og i den maksimale interesse for ærlig klinisk forskning, er efterforskerne enige om behovet for at sikre bred offentliggørelse og spredning af deres resultater på en konsekvent og ansvarlig måde under deres ansvar. Studiekoordinatoren er den officielle dataejer. Styregruppen har ret til at præsentere metoder og resultater af undersøgelsen på offentlige symposier og konferencer. De vigtigste publikationer fra forsøget vil være i efterforskernes navn med fuld kredit til alle samarbejdende efterforskere og institutioner.