패혈성 쇼크 환자에서 IgM이 풍부한 면역글로불린 개인 맞춤형 용량 대 표준 용량 요법의 효능 및 안전성. (IgM-FAT)

이론적 해석:

여러 임상 연구에서 패혈증 환자의 혈청 면역글로불린 농도가 일반적으로 낮고 혈청 면역글로불린, 특히 면역글로불린 M(IgM)의 수치와 역학이 환자 결과와 어느 정도 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 면역글로불린 제제의 정맥 투여는 박테리아에 대한 다발성 효과 및 감염에 대한 숙주 반응으로 인해 유망한 치료 옵션으로 보입니다.

이전 임상 경험에서 IgM 제제는 환자의 중증도와 관계없이 면역글로불린 혈장 농도 또는 기타 바이오마커에 따른 조정 없이 주로 제품 특성 요약에서 권장하는 용량(3일 연속 250mg/Kg/일)으로 투여되었습니다. 병리생물학의 높은 이질성에 대한 최근의 이해로 인해 특정 임상 및 생물학적 마커를 기반으로 요법을 조절함으로써 패혈증 환자에게 보다 맞춤화된 접근 방식을 권장하게 되었습니다. 따라서 요즘에는 고정 용량 전략을 수정해야 합니다.

우리의 연구 가설은 환자의 혈청 IgM-역가를 기반으로 계산된 IgM-풍부 면역글로불린의 개인화된 투여가 표준 IgM-풍부 면역글로불린 치료(고정 또는 고정 용량)에 비해 사망률을 감소시킬 것이라는 것입니다.

연구 목표:

1차 목적은 혈청 IgM-역가에 기초한 맞춤형 용량의 IgM 강화 면역글로불린 보조 요법이 균일 용량 요법에 비해 패혈성 쇼크 환자의 모든 원인 사망률 감소에 더 효과적이라는 가설을 검증하는 것입니다. 사망률은 28일에 측정될 것이다.

패혈성 쇼크 환자의 사망률을 감소시키는 IgM 제제의 IgM-역가 기반 용량의 효능 확인은 이 보조 요법의 사용에 대한 현재 임상 관행의 수정으로 이어질 것입니다.

연구 설정:

이 연구에는 12개의 이탈리아 집중 치료실(ICU)이 참여합니다. 356명의 참가자 모집은 약 24개월 후에 완료됩니다.

개입:

모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 환자는 IgM 역가 기반 치료군(그룹 1) 또는 IgM Flat 치료군(그룹 2)에 1:1의 비율로 무작위로 배정됩니다.

이 독립적인 연구 동안 두 그룹의 환자에게 제공되는 치료는 IgM이 풍부한 면역글로불린 제제(IgM 제제)(Pentaglobin®, Biotest, Germany)가 시판될 것입니다. IgM 제제는 리포다당류 및 많은 그람 음성 박테리아의 외막 단백질에 대한 높은 역가의 항체를 포함합니다. 구성 활성 성분: 1ml 용액에는 면역글로불린이 95% 이상인 인간 혈장 단백질 50mg, IgM 6mg, 면역글로불린 A(IgA) 6mg, 면역글로불린 G(IgG) 38mg이 포함되어 있습니다. 기타 성분: 포도당 일수화물(27.5mg/ml), 염화나트륨(78μmol/ml), 주사용수(ad 1ml).

그룹 1(IgM 역가 기반 치료): 무작위 배정 후 가능한 한 빨리 IgM 제제로 치료를 시작합니다(최대 허용 시작 시간은 무작위 배정 후 12시간). 용량 계산은 IgM 단일 구획 분포를 기반으로 합니다. IgM 준비의 첫 번째 용량은 100mg/dl 이상의 혈청 역가를 달성하기 위해 쇼크 발생 후 24시간 이내에 얻은 IgM 혈청 농도에서 계산됩니다. 다음날 IgM 혈청 역가를 100mg/dl 이상으로 유지하기 위해 혈관활성 약물을 중단하거나 등록 후 7일까지 IgM 혈청 역가 아침 평가를 기준으로 일일 IgM 준비 용량을 개별적으로 평가합니다. 혈청 역가가 100mg/dl 이상인 경우 IgM 제제의 일일 용량은 0이 되며 일일 혈청 역가가 100mg/dl 미만으로 감소할 때까지입니다. 이 경우 환자는 매일 IgM 제제를 투여받지 않더라도 연구에 계속 참여하게 됩니다. 어떤 이유로든 IgM 혈청 역가 결과를 사용할 수 없는 경우 일일 용량은 48시간 이내에 얻은 마지막 IgM 결과를 사용하여 계산됩니다. IgM 혈청 역가의 100mg/dl 임계값은 낮은 수준의 IgM과 비교하여 보호 효과를 보여주는 모데나 대학 병원의 내부 예비 미공개 데이터를 기반으로 합니다. 매일, 계산된 용량은 계산된 일일 용량에 도달할 때까지 시간당 0.4ml/kg(시간당 20mg/kg)의 최대 주입 속도로 연속 주입으로 24시간 내에 투여됩니다.

IgM 제제는 이전 경험에서 보고된 바와 같이 최대 7일간의 치료와 350mg/Kg/day의 최대 투여량으로 혈관작용제 중단 시까지 투여된다.

그룹 2(IgM 플랫 치료): IgM 치료는 무작위화 후 가능한 빨리 시작됩니다(최대 허용 시작 시간은 무작위화 후 12시간). IgM 제제의 용량은 3일 동안 250mg/kg이며, 용량은 250mg/kg에 도달할 때까지 최대 주입 속도 0.4ml/kg(시간당 20mg/kg)으로 연속 주입으로 24시간 동안 투여됩니다.

두 그룹 모두 연구에 등록하기 전에 최대 6시간 동안 표준 용량의 정맥 면역글로불린(면역글로불린 G 또는 IgM 강화 제제) 투여가 허용됩니다.

병용 약물:

임상 상태에 따라 환자는 Good Clinical Practice, Survival Sepsis 지침 2016 및 주치의의 임상적 판단 원칙에 따라 치료를 받게 됩니다. 다른 약리학적 요법 또는 치료는 연구 프로토콜에 의해 영향을 받지 않을 것입니다. 이 연구에서 환자에게 제공되는 병용 치료에는 제한이 없습니다. 스크리닝 전 24시간 및 연구 기간 동안 취했거나 투여된 모든 관련 병용 약물 및 치료가 기록될 것이다.

할당된 개입을 중단하거나 수정하기 위한 기준:

연구 요법의 지속 기간은 IgM 역가 기반 그룹에서 최대 7일, Flat 치료 그룹에서 3일의 최대 허용 기간으로 혈관 작용 약물을 중단할 때까지입니다.

환자는 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜에서 조기에 중단될 수 있으며, 부작용(부작용(AE) 또는 임상적으로 유의한 검사실 이상 포함)이 발생하여 조사자의 의견으로는 피험자가 연구 프로토콜을 영구적으로 중단해야 하는 경우가 발생할 수 있습니다. -지시 진료).

데이터 수집 및 관리:

포함 기준을 충족하는 모든 환자는 두 그룹에 포함되고 무작위 배정됩니다. 연구 데이터는 전체 연구 기간 동안 전용 전자 증례 보고 양식(eCRF)으로 수집됩니다. 데이터 입력 오류를 최소화하기 위한 적절한 옵션과 함께 운영 위원회에서 eCRF를 제공합니다. 데이터는 수정할 수 없는 고정 값 간격(연속 변수의 경우)과 미리 정의된 코딩 시스템(이진 또는 범주 변수의 경우)을 통합합니다. 데이터 입력은 각 센터의 전담 연구원이 수행하고 다시 확인합니다. 수집 오류를 제한하기 위해 기록은 PI에서 무작위로 다시 확인됩니다. 데이터 수집은 또한 계약 연구 기관(CRO)이 지정한 임상 모니터에 의해 조사자와 합의된 대로 전화 통화 및 연구 현장 방문을 통해 확인됩니다. 연구 모니터는 GCP(Good Clinical Practice) 지침에 따라 모니터링을 수행할 책임이 있습니다. 조사관과 CRO는 연구 진행 상황을 평가하고, 프로토콜 준수 여부를 확인하고, 환자의 적격성, eCRF의 정확성 및 완전성을 확인하고, eCRF에 보고된 데이터와 기록된 데이터 간의 상관 관계를 확인하기 위한 모니터링 방문에 동의합니다. 병원 문서(의료 기록, 환자 등록부 등)에서 부작용의 정확한 보고를 확인하고 계획된 평가 및 연구 문서가 적절하게 저장되고 처리되는지 확인합니다.

포함된 환자에 대한 모든 데이터는 임상 문서에서 외삽되고 적절하게 훈련된 연구원의 eCRF에 기록됩니다. 인구통계학적 정보(성별, 나이), 동반질환, ICU 입원 이유, ICU 입원 유형(내과, 선택적 수술, 응급 수술)이 포함 시 등록되며, Simplified Acute Physiology Score II( SAPS II)는 ICU 입원 첫 24시간의 데이터로 계산됩니다. 연구 기간 동안 임상 및 실험실 매개변수는 예정된 시간에 따라 평가되고 기록됩니다: IgM 역가, 단순 장기 부전 평가(SOFA) 점수 및 그 구성 요소, 다발성 장기 부전 점수(MOF 점수) 및 그 구성 요소, 평균과 같은 활력 징후 동맥압, 심박수, 호흡수, 체온, 이뇨, 체액 균형, 헤모글로빈, 혈소판 수, 백혈구 수, 트로포닌, 응고 매개변수, 간 및 신장 기능에 대한 매개변수, 산소 흡입 분율, 혈액가스분석결과, 환기방식, 신대체요법의 필요성, 혈구수, C반응단백, 프로칼시토닌, 중환자실에서 획득한 혈액의 발생, 호흡기 및 요로감염 및 관련 미생물, 바이러스 감염의 재활성화 및 MRC 척도 .

다른 기록된 매개변수에는 일 단위의 환기 지원 기간, 일 단위의 항생제 및 항진균 요법의 기간 및 유형, 혈관 작용 약물의 필요 및 용량이 포함됩니다.

지침(즉, 미생물 배양을 위한 혈액 수집, 항생제 및 수액 요법, 그리고 스테로이드 및 혈액 정화와 같은 특정 보조 요법의 최종 사용이 기록됩니다.

가능한 추가 생화학적 조사를 위한 혈액 은행(예: 사이토카인 역가, 다른 바이오마커), 연구에 포함될 각 환자에 대해 기준선, 7일 및 28일 또는 ICU 퇴원 시 약 6ml의 혈액 샘플을 수집하고 원심분리 후 -70°C에서 보관합니다. 각 사이트의 현지 실험실.

통계 분석 방법 1차 분석을 위해 모집단을 치료하려는 의도가 고려됩니다. 모든 관련 변수를 설명하기 위해 설명적 통계 분석이 수행됩니다. Kolmogorov-Smirnov 정규성 테스트는 변수의 분포를 확인하기 위해 수행됩니다. Mann-Whitney U 테스트 또는 t-테스트를 ​​적절하게 사용하여 두 그룹 간에 기준선 변수를 비교합니다. 범주형 변수는 Fisher의 Exact 테스트를 사용하여 비교됩니다. 1차 결과는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 28일에 두 그룹에서 살아있는 환자의 비율을 비교하여 평가됩니다. 2차 결과에 대한 치료 효과를 비교하기 위해 다음과 같이 평가할 것이다: ICU 퇴원 시, 병원 퇴원 시 및 90일째 피셔의 정확 검정에 의한 사망의 모든 원인; Fisher's exact test와 median test와 같은 distribution-free test에 의해 전체 연구 기간 동안 새로운 장기 기능 장애 및 등급 또는 기능 장애 발생; 28일에 중환자실 무료 시간(IFH), 90일에 병원 무료 일(HFD), 28일에 인공호흡기 없는 일(VFD), 28일에 승압제 없는 일(VasoFD), 항생제 없는 일 (AFDs) 중앙값과 같은 무배포 시험에 의해 28일에; ICU는 치료, 시간 및 센터에 대한 용어를 포함한 분산 분석을 통해 MRC(Medical Research Council) Scale for Muscle Strength로 평가된 약점을 획득했습니다.

모든 테스트는 통계적 유의성에 대해 양면 p-값 < 0,05를 고려하여 수행됩니다. 일반적으로 범주형 데이터는 개수와 백분율을 사용하여 표시되며 연속 변수는 환자 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 사용하여 표시됩니다. 95% 신뢰 구간은 1차 변수 및 관련 2차 변수에 대해 계산됩니다.

하위 그룹 분석: 1차 및 2차 결과는 미리 정의된 하위 그룹에서 평가됩니다: 입원 시 SAPS II 및 SOFA 점수(전체 및 단일 장기)의 분포, 비수술 입원과 비교한 수술 입원, 패혈성 쇼크를 유발하는 병원체 유형 , 감염 부위 및 유형, 베이스라인 및 3일째 IgM 및 IgG 혈장 농도 분포, 베이스라인 및 3일째 바이오마커 반응성 단백질 C(CRP) 및 프로칼시토닌(PCT) 분포, 말기 간 질환 환자와 비교 악성 종양이 없는 환자와 없는 환자에 비해 악성 종양이 있는 환자.

데이터 모니터링 중환자실의 임상 연구 전문가 2명과 생체 통계 1명으로 구성된 독립적인 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)가 환자 등록 전에 설립됩니다. DSMB 헌장은 운영 위원회에서 준비하고 재판이 시작되기 전에 DSMB 회원이 서명합니다. DSMB는 모든 결과에 접근할 수 있으며 샘플 크기의 적절성, 데이터 수집 시스템의 효율성 및 품질, 의심되는 프로토콜 관련 부작용의 궁극적인 발생에 대해 적절한 고려를 합니다. DSMB는 안전상의 이유로 시험을 중단할 권리가 있습니다.

임시 분석 2단계에 기반한 통계적 접근 방식을 고려하여 안전성 모니터링과 관련하여 표본 크기 추정에 대한 가정의 정확성을 확인하는 이중 목적을 위해 178명의 환자(표본 크기의 50%)를 무작위 배정한 후 중간 분석을 계획합니다. 예상 생존 이익과 관련된 일차 종료점 이벤트 비율. 중간 분석을 통해 한 가지 치료가 실질적으로 우월한지 여부를 평가할 수 있을 것입니다. 얻어진 결과는 DSMB와 운영위원회의 평가를 거쳐 두 그룹 간 생존율에 유의미한 차이가 있을 경우 모든 환자가 가장 유망한 치료법으로 전환된다.

피해 이전 연구에서는 IgM이 풍부한 정맥 면역글로불린 제제와 관련된 특정 위험을 확인하지 않았습니다. 그러나 포함된 모든 환자는 집중 치료의 표준 절차에 따라 집중적으로 모니터링되며 의심되는 프로토콜 관련 부작용은 운영위원회, 데이터 안전 및 모니터링 보드, 기타 참여 센터 및 관할 기관에 보고됩니다. 비욘드 프로토콜 관련 부작용 의심 사례에서 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 임상시험의 모든 결과에 접근할 수 있으며 샘플 크기의 적절성, 데이터 수집 시스템의 효율성 및 품질에 대해 적절한 고려를 하고 다음과 같은 권리가 있습니다. 안전상의 이유 또는 무익함을 이유로 재판을 중단합니다.

윤리 및 보급 이 연구는 의정서, 헬싱키 선언(1964) 및 후속 수정 및 업데이트(포르탈레자, 브라질, 2013년 10월)에 따라 수행될 것입니다. 또한 임상시험관리기준(GCP) 및 해당 규제 요건에 따라 연구가 수행되도록 하는 것은 시험자의 책임입니다.

연구 윤리 승인 환자를 위한 정보 자료 및 정보에 입각한 동의 모듈을 포함한 전체 연구 프로토콜은 조정 센터 및 모든 협력 센터의 지역 윤리 위원회(EC)에서 평가할 수 있습니다. 연구는 EC, 관할 기관 승인 및 현지 규정에서 요구하는 기타 승인으로부터 유리한 의견을 얻기 전에는 시작되지 않습니다. 1차 승인 후 기존 프로토콜의 모든 요소를 ​​수정하려는 모든 의도는 즉시 윤리위원회에 통보되며 서면 승인을 받은 후에만 적용됩니다.

조사자/스폰서는 프로토콜에 대한 수정 사항을 윤리 위원회에 제출할 책임이 있습니다.

동의 및 기밀성 연구에 포함되기 전에 의식이 있는 환자는 프로토콜에서 요구하는 목적 및 임상 절차에 대해 알려야 합니다. 조사관은 연구 참여와 관련된 목적, 위험 및 이점을 설명합니다. 또한 환자는 설명 없이 언제든지 연구를 중단할 수 있는 권리와 향후 의료 서비스에 대한 권리를 상실하지 않는다는 사실을 알릴 것입니다.

환자가 이해하지 못하거나 동의를 할 수 없는 경우(신경학적 상태 손상으로 인해) 다음과 같은 동의 옵션이 허용됩니다. (i) 법적 대리인의 사전 동의 (ii) 법정 대리인의 지연된 동의 (iii) 환자의 지연된 동의; (iv) 동의 포기; (v) 윤리 위원회 또는 기타 법적 권한이 제공한 동의. 개별 참여 사이트에서 사용할 수 있는 옵션은 관련 윤리 위원회에서 결정하고 해당 법률에 따릅니다. 충분히 회복한 모든 참가자는 진행 중인 연구 참여 및 연구를 위해 수집된 데이터 사용에 대해 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다. 모든 환자는 연구의 모든 단계에서 자유롭게 연구 프로토콜을 떠날 수 있으며 그의 동의를 철회하고 결과적으로 데이터베이스에서 그의 모든 데이터를 제거하도록 요청할 수 있습니다.

프라이버시 및 민감한 개인 데이터 처리에 관한 법적 요구 사항을 준수하기 위해 입법령 30/06/2003 n. 196 개인 데이터 보호 및 개인 데이터 처리 및 해당 데이터의 자유로운 이동에 관한 자연인 보호에 관한 2016년 4월 27일자 유럽 의회 및 이사회 규정(EU) 2016/679, 지침 95/46/EC(일반 데이터 보호 규정)를 폐지하면 각 환자에게 자신이 참여하는 연구에 대한 정보 시트가 제공되며 개인 데이터 처리에 대한 동의서에 서명해야 합니다.

현명한 데이터를 포함하여 개인 및 개인 정보에 대한 데이터는 데이터 보호에 관한 현행 법률에 따라 처리됩니다. 환자는 코딩 시스템과 익명으로 등록된 데이터로 식별됩니다. 수집된 데이터는 현재 연구 요구 사항을 충족하기 위한 배타적 목적으로 연구자에 의해 처리되며 익명의 형식으로 연구 및 성과를 완료하는 기준으로만 참여하는 다른 환자로부터 얻은 데이터와 함께 연구 데이터베이스에 집계됩니다. 목표.

획득한 데이터는 철저히 익명으로 집계된 형태를 제외하고는 공개되지 않습니다. 원본 의료 기록에 대한 직접 액세스는 연구의 DSMB를 의뢰하는 경우에만 요청할 수 있으며 CRO 대표, 임상시험 수행에 대한 모니터링을 수행하는 대리인, EC 또는 다음과 같은 규제 당국이 액세스할 수 있습니다. 이탈리아 보건부 및 이탈리아 의약품청(AIFA)의 직원이 연구 문서에 입력된 정보가 정확하고 데이터의 개인 정보 보호 및 기밀성을 보장하는 방법이 존중되는지 확인합니다.

보급 정책 The Circ. 최소 Health N° 6 of 09/02/2002는 공중 보건에 관심이 있는 결과를 얻은 각 연구원이 연구 종료 후 12개월 이내에 결과를 발표할 의무가 있습니다. 모든 환자는 결과가 자신이나 다른 환자의 건강상의 이점을 위해 자신의 병리학에 대한 지식을 향상시키는 데 유용할 것이라는 믿음으로 연구 참여에 자유롭게 동의하거나 동의하지 않을 것입니다. 그들의 의지를 존중하고 정직한 임상 연구의 최대 이익을 위해 조사자들은 그들의 책임 하에 일관되고 책임 있는 방식으로 결과의 광범위한 출판 및 확산을 보장해야 할 필요성에 동의합니다. 연구 코디네이터는 공식 데이터 소유자입니다. 운영위원회는 공개 심포지엄 및 학회에서 연구 방법 및 결과를 발표할 권리가 있습니다. 시험의 주요 간행물은 모든 협력 조사자와 기관에 할당된 완전한 신용을 가진 조사자의 이름으로 제공됩니다.