Effekt og sikkerhet av terapi med IgM-anriket immunglobulin med en personlig dose vs standard dose hos pasienter med septisk sjokk. (IgM-FAT)

Begrunnelse:

Flere kliniske studier har rapportert at serumimmunoglobulinkonsentrasjoner generelt er lave hos pasienter med sepsis, og at nivået og kinetikken til serumimmunoglobuliner, spesielt immunglobulin M (IgM), ser ut til å være relatert til pasientens utfall. Intravenøs administrering av immunglobulinpreparater ser ut til å være et lovende behandlingsalternativ på grunn av deres pleiotrope effekter på bakterier og vertens respons på infeksjoner.

I tidligere kliniske erfaringer har IgM-preparatet hovedsakelig blitt administrert i dosen anbefalt av preparatomtalen (250 mg/kg/dag i tre påfølgende dager) uavhengig av pasientens alvorlighetsgrad og uten noen justering basert på plasmakonsentrasjonen av immunglobuliner eller andre biomarkører. Den nylige forståelsen av den høye heterogeniteten i patobiologi førte til å anbefale en mer skreddersydd tilnærming hos pasienter med sepsis ved å modulere terapier på grunnlag av spesifikke kliniske og biologiske markører. Derfor bør strategien for en fast dose i dag revideres.

Vår studiehypotese er at en personlig administrering av IgM-anriket immunglobulin, beregnet basert på serum IgM-titre til pasienten, vil redusere dødeligheten sammenlignet med standard IgM-anriket immunglobulinbehandling (fast eller flat dose).

Studiemål:

Det primære målet er å verifisere hypotesen om at tilleggsbehandling med IgM-anriket immunglobulin med en personlig dose basert på serum IgM-titere er mer effektiv for å redusere dødelighet av enhver årsak hos pasienter med septisk sjokk sammenlignet med en flat dose terapi. Dødeligheten vil bli målt til 28 dager.

Bekreftelsen av effekten av en IgM-titerbasert dose av IgM-preparat som reduserer dødeligheten blant pasienter med septisk sjokk vil føre til en revisjon av gjeldende klinisk praksis for bruk av denne tilleggsterapien.

Studiemiljø:

Studien vil involvere 12 italienske intensivavdelinger (ICUs). Rekrutteringen av 356 deltakere vil være gjennomført i løpet av rundt 24 måneder.

Intervensjoner:

Pasienter som tilfredsstiller alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier vil bli tilfeldig tilordnet en IgM-titerbasert behandlingsgruppe (Gruppe 1) eller en IgM Flat-behandlingsgruppe (gruppe 2) i forholdet 1:1.

Behandlingen som gis til pasienter fra begge grupper under denne uavhengige studien vil være det IgM-anrikede immunglobulinpreparatet (IgM-preparat) (Pentaglobin®, Biotest, Tyskland) som er kommersielt tilgjengelig. IgM-preparatet inneholder høye titere av antistoffer mot lipopolysakkarider og ytre membranproteiner fra mange gramnegative bakterier. Sammensetning aktive ingredienser: 1 ml løsning inneholder humant plasmaprotein 50 mg hvorav immunglobulin minst 95 %, IgM 6 mg, immunglobulin A (IgA) 6 mg, immunglobulin G (IgG) 38 mg. Andre bestanddeler: Glukosemonohydrat (27,5 mg/ml), natriumklorid (78 μmol/ml), vann til injeksjonsvæsker (ad 1 ml).

Gruppe 1 (IgM-titerbasert behandling): Behandlingen med IgM-preparat vil bli igangsatt så snart som mulig etter randomisering (maksimalt tillatt starttid 12 timer etter randomisering). Beregningen av dosen er basert på IgM enkeltromsfordeling. Den første dosen av IgM-preparat vil bli beregnet på IgM-serumkonsentrasjon oppnådd innen 24 timer etter sjokkopptreden for å oppnå serumtitere over 100 mg/dl. I løpet av de neste dagene vil den daglige IgM-preparatdosen vurderes individuelt på grunnlag av IgM-serumtitre morgenvurdering, med det formål å opprettholde IgM-serumtitere over 100mg/dl, frem til seponering av vasoaktive legemidler eller dag 7 etter innmelding. Hvis serumtiteren er over 100 mg/dl, vil den daglige dosen av IgM-preparat være null, opp til den daglige serumtiteren synker under 100 mg/dl. I dette tilfellet vil pasienten forbli i studien til tross for at han ikke vil motta den daglige dosen av IgM-preparat. Hvis IgM-serumtiterresultatet av en eller annen grunn ikke er tilgjengelig, vil den daglige dosen bli beregnet ved å bruke det siste IgM-resultatet oppnådd innen 48 timer. Terskelen på 100 mg/dl IgM-serumtitre er basert på interne foreløpige upubliserte data fra Universitetssykehuset i Modena som viser beskyttende effekter sammenlignet med lavere nivåer av IgM. Daglig vil den beregnede dosen administreres i løpet av 24 timer i kontinuerlig infusjon med en maksimal infusjonshastighet på 0,4 ml/kg per time (20 mg/kg per time) inntil den beregnede daglige dosen er nådd.

IgM-preparat vil bli administrert frem til seponering av vasoaktive legemidler med maksimalt tillatt 7 dagers behandling og en maksimal dose på 350 mg/kg/dag, som rapportert fra tidligere erfaringer.

Gruppe 2 (IgM Flat-behandling): IgM-behandlingen vil startes så snart som mulig etter randomisering (maksimal tillatt starttid 12 timer etter randomisering). Dosen av IgM-preparat vil være 250 mg/kg i 3 dager, dosen vil bli administrert i løpet av 24 timer i kontinuerlig infusjon med en maksimal infusjonshastighet på 0,4 ml/kg (20 mg/kg per time) til den når 250 mg/kg.

I begge grupper vil det før innrullering i studien være tillatt administrering av intravenøse immunglobuliner (enten Immunoglobulin G eller IgM-anriket preparat) i standarddoser i maksimalt 6 timer.

Samtidig medisinering:

Avhengig av deres kliniske status, vil pasienter bli behandlet i henhold til prinsippene i Good Clinical Practice, Survival Sepsis-retningslinjene 2016 og den behandlende legens kliniske vurdering. Ingen annen farmakologisk terapi eller behandling vil bli påvirket av studieprotokollen. Det er ingen begrensninger for samtidig behandling gitt til pasienter i denne studien. Alle relevante samtidige medisiner og behandlinger tatt eller administrert i løpet av 24 timer før screeningen og i løpet av studieperioden vil bli registrert.

Kriterier for å avbryte eller endre tildelte intervensjoner:

Varigheten av studieterapien vil være til seponering av vasoaktive legemidler med maksimalt tillatt 7 dagers behandling i den IgM-titerbaserte gruppen og 3 dager i den flate behandlingsgruppen.

Pasienter kan avbrytes for tidlig fra studieprotokollen etter etterforskerens skjønn dersom det skulle oppstå en uønsket effekt (inkludert en uønsket hendelse (AE) eller klinisk signifikant laboratorieavvik som, etter utforskerens oppfatning, rettferdiggjør forsøkspersonens permanente seponering av studieprotokollen. -rettet omsorg).

Datainnsamling og håndtering:

Hver pasient som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli inkludert og randomisert i de to gruppene. Studiedataene vil bli samlet gjennom hele studieperioden i et dedikert elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF vil bli gitt av styringskomiteen med riktige alternativer for å minimere datainntastingsfeil: dataene vil inkludere faste verdiintervaller som ikke kan endres (for kontinuerlige variabler) og forhåndsdefinerte kodesystem (for binære eller kategoriske variabler). Dataregistrering vil bli utført og dobbeltsjekket fra en dedikert forsker i hvert senter; For å begrense innsamlingsfeil vil postene bli tilfeldig kontrollert på nytt fra PI. Datainnsamlingen vil også bli kontrollert av en klinisk monitor, tildelt av kontraktsforskningsorganisasjonen (CRO), ved telefonsamtaler og besøk på studiestedene som avtalt med etterforskerne. Studiemonitoren vil være ansvarlig for å utføre overvåkingen i henhold til retningslinjer for god klinisk praksis (GCP). Etterforskerne og CRO vil bli enige om overvåkingsbesøk for å vurdere fremdriften til studien, verifisere overholdelse av protokollen, sjekke kvalifiseringen til pasienter, nøyaktigheten og fullstendigheten til eCRF, sjekke korrelasjonen mellom dataene som er rapportert i eCRF og de som er registrert. i sykehusdokumentene (journal, pasientregistre etc.), kontrollere for korrekt rapportering av uønskede hendelser, verifisere at planlagte evalueringer og dokumentasjon av studien er forsvarlig lagret og håndtert.

Alle data om de inkluderte pasientene vil bli ekstrapolert fra den kliniske dokumentasjonen og registrert i en eCRF fra den tilstrekkelig opplærte forskeren. Demografisk informasjon (kjønn, alder), komorbiditeter, årsak til innleggelse på intensivavdeling, type innleggelse på intensivavdeling (medisinsk, elektiv kirurgi, akuttkirurgi) vil bli registrert ved inkluderingen, alvorlighetsgraden av kritisk sykdom kvantifisert av Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) vil bli beregnet av data fra de første 24 timene av intensivoppholdet. I løpet av studiens varighet vil kliniske parametre og laboratorieparametre bli evaluert og registrert etter de planlagte tidspunktene: IgM-titere, forenklet organsviktvurdering (SOFA) score og dets komponenter, multiple organsviktscore (MOF-score) og dets komponenter, vitale tegn som gjennomsnittlig arterielt trykk, hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, systemisk temperatur, diurese, væskebalanse, data fra rutinemessige laboratorieprøver som hemoglobin, antall blodplater, antall hvite blodlegemer, troponin, koagulasjonsparametere, parametere for lever- og nyrefunksjon, oksygeninspirert fraksjon, blodgassanalyseresultater, ventilasjonsmodus, behov for nyreerstatningsterapi, antall blodceller, C-reaktivt protein, procalcitonin, forekomst av ICU-ervervet blod, luftveis- og urinveisinfeksjon og de impliserte mikroorganismene, reaktivering av virusinfeksjoner og MRC-skala .

Andre registrerte parametere vil inkludere varigheten av ventilasjonsstøtte i dager, varighet og type antibiotika- og antifungal terapi i dager, behov og dose av vasoaktive legemidler.

Bruken av evidensbaserte behandlinger anbefalt av retningslinjene (dvs. blodinnsamling for mikrobiologisk kultur, antibiotika- og væskebehandlinger, og eventuell bruk av spesifikke tilleggsterapier som for eksempel steroider og blodrensing) vil bli registrert.

Som en blodbank for mulige videre biokjemiske undersøkelser (f. cytokintitere, forskjellige biomarkører), for hver pasient som skal inkluderes i studien, vil en blodprøve på ca. 6 ml bli samlet ved baseline, dag 7 og 28 eller ICU-utskrivning og lagret, etter sentrifugering, ved -70°C i lokalt laboratorium på hvert sted.

Metoder for statistisk analyse Intensjonen om å behandle populasjon vil bli vurdert for primæranalysen. En beskrivende statistisk analyse vil bli utført for å beskrive alle relevante variabler. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest vil bli utført for å verifisere fordelingen av variablene. Baseline-variabler vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke Mann-Whitney U-testen eller t-testen etter behov. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av Fishers Exact-test. Det primære resultatet vil bli vurdert ved å sammenligne andeler av pasienter i live i begge grupper på dag 28 ved å bruke Fishers eksakte test. For å sammenligne behandlingseffekten på de sekundære resultatene vil det bli vurdert som følger: alle årsaker til dødelighet ved utskrivning av intensivavdeling, ved utskrivning fra sykehus og på dag 90 ved Fishers eksakte test; forekomst av nye organdysfunksjoner og grad eller dysfunksjoner i hele studieperioden ved Fishers eksakte test og distribusjonsfri test som henholdsvis mediantest; ledige timer på intensivavdelingen (IFHs) ved 28 dager, sykehusfrie dager (HFDs) på dag 90, respiratorfrie dager (VFDs) ved 28 dager, vasopressorfrie dager (VasoFDs) ved 28 dager, antibiotikafrie dager (AFDs) ved 28 dager ved distribusjonsfri test som median; ICU ervervet svakhet vurdert med Medical Research Council (MRC) Scale for Muscle Strength ved analyse av varians inkludert vilkår for behandling, tid og senter.

Hver test vil bli utført med tanke på en tosidig p-verdi < 0,05 for statistisk signifikans. Generelt vil kategoriske data presenteres ved bruk av tellinger og prosenter, mens kontinuerlige variabler vil bli presentert ved bruk av antall pasienter, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum. 95 % konfidensintervall vil bli beregnet for primærvariabelen og de relevante sekundærvariablene.

Subgruppeanalyse: De primære og sekundære resultatene vil bli evaluert i forhåndsdefinerte undergrupper: fordeling av SAPS II og SOFA score (totalt og for enkeltorgan) ved innleggelse, kirurgiske innleggelser sammenlignet med ikke-kirurgiske innleggelser, type patogen årsak til septisk sjokk , sted og type infeksjon, distribusjon av IgM og IgG plasmakonsentrasjon ved baseline og på dag 3, biomarkører reaktivt protein C (CRP) og procalcitonin (PCT) distribusjon ved baseline og på dag 3, pasienter med leversykdom i sluttstadiet sammenlignet med pasienter uten og pasienter med maligniteter sammenlignet med pasienter uten.

Dataovervåking Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående av 2 eksperter innen klinisk forskning innen intensivbehandling og 1bio-statistikk vil bli etablert før pasientregistrering. DSMB-charteret vil bli utarbeidet av styringskomiteen og signert av medlemmene av DSMB før rettssaken starter. DSMB vil ha tilgang til alle resultater og ta de nødvendige vurderingene om hensiktsmessigheten av prøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten på datainnsamlingssystemet, eventuell forekomst av en mistenkt protokollrelatert uønsket hendelse. DSMB har rett til å stoppe rettssaken av sikkerhetsmessige årsaker.

Analyser ad interim Tatt i betraktning en statistisk tilnærming basert på to faser, planlegges det en interimsanalyse etter randomisering av 178 pasienter (50 % av prøvestørrelsen) for det dobbelte målet om å overvåke sikkerhet og verifisere nøyaktigheten av antakelsene som er gjort for prøvestørrelsesestimering mht. den primære endepunkthendelsesraten i forhold til forventet overlevelsesfordel. Med interimanalysen vil vi kunne vurdere om det er en vesentlig overlegenhet på én behandling. De oppnådde resultatene vil bli evaluert av DSMB og av styringskomiteen, og i tilfelle signifikante forskjeller i overlevelse mellom de to gruppene vil alle pasienter bli byttet til den mest lovende behandlingen.

Skader Tidligere studier identifiserte ikke spesifikke risikoer knyttet til intravenøse immunglobulinpreparater beriket med IgM. Imidlertid vil alle de inkluderte pasientene bli intensivt overvåket etter standardprosedyrene for intensivmedisin, og enhver mistanke om protokollrelatert bivirkning vil bli rapportert til styringskomiteen, datasikkerhets- og overvåkingsstyret, andre deltakende sentre og kompetente myndigheter. Ved mistanke om protokollrelatert uønsket hendelse vil datasikkerhets- og overvåkingsstyret ha tilgang til alle resultatene av forsøket og ta de nødvendige vurderingene om hensiktsmessigheten av prøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten på datainnsamlingssystemet og har rett til å stoppe rettssaken av sikkerhetsmessige årsaker eller nytteløshet.

Etikk og formidling Studien vil bli utført i tråd med protokollen, Helsinki-erklæringen (1964) og påfølgende endringer og oppdateringer (Fortaleza, Brasil, oktober 2013). Videre er det etterforskerens ansvar å sikre at studien vil bli utført i tråd med kravene i Good Clinical Practice (GCP) og gjeldende regulatoriske krav.

Forskningsetisk godkjenning Hele studieprotokollen, inkludert informativt materiale for pasientene og moduler for informert samtykke, vil bli evaluert av den lokale etiske komiteen (EC) fra koordineringssenteret og alle de samarbeidende sentrene. Studien vil ikke starte før man har innhentet en positiv uttalelse fra EC, den kompetente myndighetens autorisasjon og enhver annen autorisasjon som kreves av lokal forskrift. Enhver intensjon om å endre ethvert element i den opprinnelige protokollen etter den første godkjenningen vil umiddelbart bli varslet til Etikkkomiteen og vil bare bli brukt etter skriftlig godkjenning.

Etterforsker/sponsor vil være ansvarlig for å sende inn for Etikkkomiteen eventuelle endringer i protokollen.

Samtykke og konfidensialitet Før inkludering i studien, må bevisste pasienter informeres om formålet og de kliniske prosedyrene som kreves av protokollen. Etterforskerne vil forklare formålet, risikoene og fordelene forbundet med studiedeltakelse. Dessuten vil pasienter bli informert om sin rett til å trekke seg fra studien når som helst uten forklaring og uten å miste retten til fremtidig medisinsk behandling.

Hvis pasienten ikke vil være i stand til å forstå eller gi sitt samtykke (på grunn av kompromittert nevrologisk status), er følgende samtykkealternativer akseptable: (i) A priori samtykke fra en juridisk representant (ii) forsinket samtykke fra en juridisk representant; (iii) forsinket samtykke fra pasienten; (iv) frafallelse av samtykke; (v) samtykke gitt av en etisk komité eller annen juridisk myndighet. Hvilke alternativer som er tilgjengelige på individuelle deltakende nettsteder vil bli bestemt av den relevante etiske komiteen og underlagt gjeldende lover. Alle deltakere som blir tilstrekkelig frisk vil få lov til å gi informert samtykke for pågående studiedeltakelse og bruk av data samlet inn for studien. Hver pasient står fritt til å forlate studieprotokollen på et hvilket som helst stadium av studien og kan be om å trekke tilbake sitt samtykke og følgelig be om å fjerne alle hans data fra databasen.

For å overholde juridiske krav angående personvern og behandling av sensitive personopplysninger, lovvedtak 30/06/2003 n. 196 om beskyttelse av personopplysninger og Europaparlamentets og rådets forordning (EU) 2016/679 av 27. april 2016 om beskyttelse av fysiske personer med hensyn til behandling av personopplysninger og om fri flyt av slike opplysninger, og opphever direktiv 95/46/EC (General Data Protection Regulation), vil hver pasient få et informasjonsark om studien de deltar i og vil bli bedt om å signere samtykket til behandling av personopplysninger.

Data om personlig og privat informasjon, inkludert fornuftige data, vil bli behandlet i henhold til gjeldende lovgivning om databeskyttelse; pasienter vil bli identifisert med et kodesystem og data registrert i anonym form. Innsamlede data vil bli behandlet av etterforskeren utelukkende for å oppfylle gjeldende studiekrav, og i anonym form, samles i studiedatabasen med data innhentet fra de andre pasientene som deltar, utelukkende på grunnlag av å fullføre studien og oppnåelse mål.

Innhentede data vil ikke bli avslørt unntatt i strengt anonym og aggregert form. Direkte tilgang til den originale medisinske journalen kan kun bes om ved å bestille DSMB av studien og vil være tilgjengelig for en representant for CRO, dens delegat for å overvåke gjennomføringen av forsøket, EC eller av reguleringsmyndighetene, som f.eks. personell fra det italienske helsedepartementet og det italienske legemiddelkontoret (AIFA) for å verifisere at informasjonen som er lagt inn i dokumentene til studien er korrekte og metoder som garanterer personvernet og konfidensialiteten til dataene respekteres.

Formidlingspolitikk The Circ. Min. Helse nr. 6 av 09/02/2002 forplikter hver forsker som får resultater av interesse for folkehelsen, til å publisere resultatene innen 12 måneder fra slutten av studien. Alle pasientene vil fritt være enige eller uenige i å delta i studien i den tro at resultatene vil være nyttige for å forbedre kunnskapen om deres patologier, til helsegevinst for dem selv eller andre pasienter. For å respektere deres vilje og i størst mulig interesse for ærlig klinisk forskning, er etterforskerne enige om behovet for å sikre bred publisering og spredning av resultatene deres på en konsistent og ansvarlig måte under deres ansvar. Studiekoordinator er offisiell dataeier. Styringsgruppen har rett til å presentere metoder og resultater av studien på offentlige symposier og konferanser. De viktigste publikasjonene fra rettssaken vil være i etterforskernes navn med full kreditt tildelt alle samarbeidende etterforskere og institusjoner.