Az IgM-mel dúsított immunglobulinnal végzett terápia hatékonysága és biztonságossága személyre szabott dózissal a standard dózishoz képest szeptikus sokkban szenvedő betegeknél. (IgM-FAT)

Indoklás:

Számos klinikai tanulmány beszámolt arról, hogy a szérum immunglobulinok koncentrációja általában alacsony a szepszisben szenvedő betegeknél, és a szérum immunglobulinok, különösen az immunglobulin M (IgM) szintje és kinetikája úgy tűnik, hogy valamilyen módon összefügg a beteg kimenetelével. Az immunglobulin készítmények intravénás beadása ígéretes kezelési lehetőségnek tűnik a baktériumokra gyakorolt ​​pleiotróp hatásuk és a gazdaszervezet fertőzésekre adott válasza miatt.

A korábbi klinikai tapasztalatok szerint az IgM készítményt főként az alkalmazási előírásban javasolt adagban (250 mg/kg/nap három egymást követő napon) adták be, függetlenül a beteg súlyosságától, és az immunglobulinok plazmakoncentrációja vagy más biomarkerek alapján történő módosítás nélkül. A patobiológia nagyfokú heterogenitásának közelmúltbeli megértése arra vezetett, hogy személyre szabottabb megközelítést javasoljunk szepszisben szenvedő betegek számára a terápiák specifikus klinikai és biológiai markerek alapján történő modulálásával. Ezért manapság a fix dózis stratégiáját felül kell vizsgálni.

Vizsgálati hipotézisünk az, hogy az IgM-mel dúsított immunglobulin személyre szabott beadása, amelyet a beteg szérum IgM-titerei alapján számítanak ki, csökkenti a mortalitást a standard IgM-mel dúsított immunglobulin kezeléshez (fix vagy lapos dózis) képest.

Tanulmányi cél:

Az elsődleges cél annak a hipotézisnek a igazolása, hogy az IgM-mel dúsított immunglobulinnal végzett kiegészítő terápia a szérum IgM-titereken alapuló, személyre szabott dózissal hatékonyabban csökkenti a szeptikus sokkban szenvedő betegek bármilyen okból eredő mortalitását, mint egy lapos dózisú terápia. A mortalitást a 28. napon mérik.

A szeptikus sokkban szenvedő betegek mortalitási arányát csökkentő IgM-készítmény IgM-titer alapú dózisának hatékonyságának megerősítése a jelenlegi klinikai gyakorlat felülvizsgálatához vezet ezen kiegészítő terápia alkalmazásában.

Tanulmányi beállítás:

A tanulmányban 12 olasz intenzív terápiás osztály (ICU) vesz részt. A 356 fős toborzás körülbelül 24 hónap alatt fejeződik be.

Beavatkozások:

Azokat a betegeket, akik megfelelnek minden felvételi feltételnek, de nincs kizárási kritérium, véletlenszerűen besorolják egy IgM titer alapú kezelési csoportba (1. csoport) vagy egy IgM Flat kezelési csoportba (2. csoport) 1:1 arányban.

A független vizsgálat során mindkét csoportba tartozó betegeknek a kereskedelemben kapható IgM-mel dúsított immunglobulin készítményt (IgM készítmény) (Pentaglobin®, Biotest, Németország) adják. Az IgM készítmény magas titerű antitesteket tartalmaz számos Gram-negatív baktérium lipopoliszacharidjai és külső membránfehérjéi ellen. Hatóanyagok összetétele: 1 ml oldat 50 mg humán plazmafehérjét tartalmaz, amelyből legalább 95 % immunglobulin, 6 mg IgM, 6 mg immunglobulin A (IgA), 38 mg immunglobulin G (IgG). Egyéb összetevők: glükóz-monohidrát (27,5 mg/ml), nátrium-klorid (78 μmol/ml), injekcióhoz való víz (ad 1 ml).

1. csoport (IgM titer alapú kezelés): Az IgM készítménnyel történő kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni a randomizációt követően (a maximális megengedett kezdési idő 12 óra a randomizálás után). A dózis kiszámítása az IgM egykamrás eloszlásán alapul. Az IgM készítmény első adagját a sokk megjelenése után 24 órán belül mért IgM szérumkoncentráció alapján számítják ki, hogy elérjék a 100 mg/dl feletti szérumtitert. A következő napokban a napi IgM készítmény adagját az IgM szérum titerek reggeli mérése alapján egyedileg határozzák meg azzal a céllal, hogy az IgM szérum titereket 100 mg/dl felett tartsák, egészen a vazoaktív gyógyszerek abbahagyásáig vagy a beiratkozást követő 7. napig. Ha a szérum titer 100 mg/dl felett van, akkor az IgM-készítmény napi adagja nulla lesz, egészen addig, amíg a napi szérumtiter 100 mg/dl alá csökken. Ebben az esetben a beteg a vizsgálatban marad annak ellenére, hogy nem kapja meg az IgM készítmény napi adagját. Ha bármilyen okból nem áll rendelkezésre az IgM szérum titer eredménye, a napi adagot a 48 órán belül kapott utolsó IgM eredmény alapján számítják ki. Az IgM szérumtiterek 100 mg/dl-es küszöbértéke a Modenai Egyetemi Kórház belső előzetes, nem publikált adatain alapul, amelyek védő hatást mutatnak az alacsonyabb IgM szintekhez képest. Naponta a számított adagot 24 óra alatt, folyamatos infúzióban kell beadni, maximális infúziós sebességgel 0,4 ml/kg/óra (20mg/kg/óra), amíg el nem éri a számított napi adagot.

Az IgM készítményt a vazoaktív szerek visszavonásáig adják, legfeljebb 7 napos kezeléssel és 350 mg/kg/nap maximális dózissal, a korábbi tapasztalatok szerint.

2. csoport (IgM Flat kezelés): Az IgM-kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni a randomizálást követően (maximális kezdési idő 12 óra a randomizálás után). Az IgM készítmény adagja 250mg/ttkg lesz 3 napon keresztül, az adag beadása 24 óra alatt történik folyamatos infúzióban, maximum 0,4 ml/kg (20mg/kg/óra) infúziós sebességgel a 250mg/ttkg eléréséig.

Mindkét csoportban a vizsgálatba való beiratkozás előtt megengedett az intravénás immunglobulinok (immunglobulin G-vel vagy IgM-tel dúsított készítmény) standard dózisokban történő beadása, legfeljebb 6 órán keresztül.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

Klinikai állapotuktól függően a betegek kezelése a Helyes Klinikai Gyakorlat, a 2016. évi túlélési szepszis irányelvek és a kezelőorvos klinikai megítélése szerint történik. A vizsgálati protokoll semmilyen más farmakológiai terápiát vagy kezelést nem befolyásol. Ebben a vizsgálatban nincsenek korlátozások a betegek egyidejű kezelését illetően. A szűrést megelőző 24 órában és a vizsgálati időszak alatt minden lényeges egyidejű gyógyszert és kezelést fel kell jegyezni.

A kiosztott beavatkozások leállításának vagy módosításának kritériumai:

A vizsgálati terápia időtartama a vazoaktív gyógyszerek visszavonásáig tart, az IgM titer alapú csoportban legfeljebb 7 nap, a lapos kezelési csoportban pedig 3 nap.

A vizsgálatot végző személy döntése alapján a betegek idő előtt abbahagyhatják a vizsgálati protokollt, ha bármilyen nemkívánatos hatás jelentkezik (beleértve a nemkívánatos eseményt (AE) vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérést, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolja a vizsgálati protokoll végleges megszakítását). -irányított ellátás).

Adatgyűjtés és -kezelés:

Minden olyan beteg, aki megfelel a felvételi kritériumoknak, bekerül a két csoportba, és véletlenszerűen besorolják. A vizsgálati adatokat a teljes vizsgálati időszak során gyűjtik egy erre a célra szolgáló elektronikus esetjelentési űrlapon (eCRF). Az eCRF-et az irányítóbizottság biztosítja a megfelelő lehetőségekkel az adatbeviteli hibák minimalizálására: az adatok nem módosítható, rögzített értékintervallumokat (folyamatos változók esetén) és előre meghatározott kódrendszert (bináris vagy kategorikus változók esetén) tartalmaznak. Az adatbevitelt minden központban egy erre a célra kijelölt kutató végzi el és ellenőrzi; a gyűjtési hibák korlátozása érdekében a rekordokat véletlenszerűen újraellenőrzik a PI-ből. Az adatgyűjtést a szerződéses kutatási szervezet (CRO) által kijelölt Klinikai Monitor is ellenőrzi majd telefonhívások és a vizsgálati helyszíneken tett látogatások útján, a vizsgálókkal megegyezés szerint. A vizsgálati monitor felelős azért, hogy a monitorozást a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveivel összhangban végezze. A vizsgálók és a CRO megállapodnak a monitorozási látogatásokról, hogy értékeljék a vizsgálat előrehaladását, ellenőrizzék a protokoll betartását, ellenőrizzék a betegek alkalmasságát, az eCRF pontosságát és teljességét, ellenőrizzék az eCRF-be jelentett adatok és a rögzített adatok közötti összefüggést. a kórházi dokumentumokban (orvosi nyilvántartások, betegnyilvántartások stb.) ellenőrizze a nemkívánatos események helyes jelentését, ellenőrizze, hogy a tervezett értékeléseket és a vizsgálat dokumentációját megfelelően tárolják és kezelik.

A bevont betegekre vonatkozó összes adatot a klinikai dokumentációból extrapolálják, és a megfelelően képzett kutatótól származó eCRF-ben rögzítik. A demográfiai adatok (nem, életkor), a társbetegségek, az intenzív osztályra történő felvétel oka, az intenzív osztályra történő felvétel típusa (orvosi, elektív sebészet, sürgősségi sebészet) a felvételkor rögzítésre kerül, a kritikus betegség súlyossága az egyszerűsített akut fiziológiai pontszámmal II. SAPS II) az intenzív osztályos tartózkodás első 24 órájának adatai alapján kerül kiszámításra. A vizsgálat időtartama alatt a klinikai és laboratóriumi paraméterek értékelése és rögzítése a tervezett időpontokban történik: IgM titerek, egyszerűsített szervi elégtelenség értékelés (SOFA) pontszám és összetevői, többszörös szervi elégtelenség pontszám (MOF pontszám) és összetevői, életjelek, mint pl. artériás nyomás, pulzusszám, légzésszám, szisztémás hőmérséklet, diurézis, folyadékegyensúly, rutin laboratóriumi vizsgálatok adatai, mint például hemoglobin, vérlemezkeszám, fehérvérsejtszám, troponin, véralvadási paraméterek, máj- és vesefunkció paraméterei, oxigén által inspirált frakció, vérgáz elemzési eredmények, lélegeztetési mód, vesepótló kezelés szükségessége, vérsejtszám, C-reaktív fehérje, prokalcitonin, intenzív osztályon szerzett vér előfordulása, légúti és húgyúti fertőzések és az érintett mikroorganizmusok, vírusfertőzések reaktiválása és MRC skála .

Az egyéb rögzített paraméterek közé tartozik a lélegeztetési támogatás időtartama napokban, az antibiotikum és gombaellenes terápia időtartama és típusa napokban, a szükséglet és a vazoaktív gyógyszerek adagja.

Az irányelvek által javasolt, bizonyítékokon alapuló kezelések alkalmazása (pl. a mikrobiológiai tenyésztéshez, az antibiotikum- és folyadékterápiához szükséges vérvétel, valamint a specifikus kiegészítő terápiák, például a szteroidok és a vértisztítás esetleges alkalmazása) rögzítésre kerül.

Vérbankként az esetleges további biokémiai vizsgálatokhoz (pl. citokinek titerek, különböző biomarkerek), minden egyes vizsgálatba bevont betegtől körülbelül 6 ml-es vérmintát vesznek a kiinduláskor, a 7. és 28. napon vagy az intenzív osztályon történő elbocsátáskor, és centrifugálás után -70 °C-on tárolják. minden telephely helyi laboratóriuma.

A statisztikai elemzés módszerei Az elsődleges elemzés során figyelembe kell venni a populáció kezelésének szándékát. Leíró statisztikai elemzést végzünk minden releváns változó leírására. A változók eloszlásának ellenőrzésére Kolmogorov-Smirnov normalitástesztet végzünk. Az alapváltozókat a két csoport között a Mann-Whitney U-teszt vagy a t-próba segítségével kell összehasonlítani. A kategorikus változókat Fisher's Exact teszttel hasonlítjuk össze. Az elsődleges eredményt a 28. napon mindkét csoportban élő betegek arányának összehasonlításával értékelik Fisher-féle egzakt teszt segítségével. A kezelés másodlagos kimenetelekre gyakorolt ​​hatásának összehasonlításához a következőképpen értékeljük: a halálozás összes oka az intenzív osztályból való elbocsátáskor, a kórházi elbocsátáskor és a 90. napon Fisher-féle egzakt teszttel; új szervi diszfunkciók és fokozatok vagy diszfunkciók előfordulása a teljes vizsgálati időszakban Fisher-féle egzakt teszttel és eloszlásmentes teszttel, például medián teszttel; intenzív osztályon mentes órák (IFH) 28 napon, kórházi mentes napok (HFD) a 90. napon, lélegeztetőgépmentes napok (VFD) 28 napon, vazopresszormentes napok (VasoFD) 28 napon, antibiotikummentes napok (AFD) 28 napon belül terjesztés nélküli teszttel, például mediánnal; Az intenzív osztály az Orvosi Kutatási Tanács (MRC) izomerő-skálájával mért gyengeséget a varianciaanalízissel, beleértve a kezelésre, az időre és a központra vonatkozó kifejezéseket is.

Minden tesztet úgy kell elvégezni, hogy a statisztikai szignifikancia szempontjából kétoldali p-érték < 0,05. Általánosságban elmondható, hogy a kategorikus adatokat a számok és százalékok, míg a folytonos változók a betegek számát, átlagot, szórást, mediánt, minimumot és maximumot használva mutatják be. Az elsődleges változóra és a releváns másodlagos változókra 95%-os konfidencia intervallumot számítanak ki.

Alcsoport-elemzés: Az elsődleges és másodlagos kimeneteleket előre meghatározott alcsoportokban értékelik: a SAPS II és a SOFA pontszám megoszlása ​​(összesen és egyetlen szervre) a felvételkor, a műtéti felvételek összehasonlítása a nem műtéti felvételekkel, a szeptikus sokk kórokozójának típusa , a fertőzés helye és típusa, az IgM és IgG plazmakoncentráció megoszlása ​​a kiinduláskor és a 3. napon, a biomarkerek reaktív protein C (CRP) és a prokalcitonin (PCT) megoszlása ​​a kiinduláskor és a 3. napon, végstádiumú májbetegségben szenvedő betegek összehasonlítva betegek és rosszindulatú daganatos betegek, összehasonlítva a nem betegekkel.

Adatfigyelés A betegek felvétele előtt felállítanak egy független Data Safety Monitoring Boardot (DSMB), amely 2 intenzív terápiás klinikai kutatási szakértőből és 1 biostatisztikából áll. A DSMB Chartát az irányítóbizottság készíti el, és a DSMB tagjai aláírják a tárgyalás megkezdése előtt. A DSMB hozzáfér minden eredményhez, és megteszi a megfelelő megfontolásokat a minta méretének megfelelőségéről, az adatgyűjtési rendszer hatékonyságáról és minőségéről, valamint a protokollhoz kapcsolódó feltételezett nemkívánatos esemény esetleges előfordulásáról. A DSMB-nek joga van biztonsági okokból leállítani a próbafolyamatot.

Időközi elemzések A két fázison alapuló statisztikai megközelítést figyelembe véve 178 beteg (a mintanagyság 50%-a) véletlenszerű besorolása után egy időközi elemzést terveznek a kettős cél érdekében, a biztonság monitorozása és a mintanagyság becslésére tett feltételezések pontosságának ellenőrzése céljából. az elsődleges végpont eseményaránya a várható túlélési előnyhöz viszonyítva. Az időközi elemzéssel értékelni tudjuk, hogy egy kezelésnek van-e lényeges fölénye. A kapott eredményeket a DSMB és az irányító bizottság értékeli, és amennyiben a két csoport túlélésében jelentős különbségek mutatkoznak, minden beteget átállítanak a legígéretesebb kezelésre.

Kártételek A korábbi tanulmányok nem azonosítottak specifikus kockázatokat az IgM-mel dúsított intravénás immunglobulinkészítményekkel kapcsolatban. Mindazonáltal minden bevont beteget intenzíven monitoroznak az intenzív terápia szokásos eljárásait követve, és minden feltételezett, a protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményt jelentenek az irányítóbizottságnak, az adatbiztonsági és megfigyelőbizottságnak, a többi résztvevő központnak és az illetékes hatóságoknak. A gyanús protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményen túl az adatbiztonsági és ellenőrző testület hozzáférhet a vizsgálat összes eredményéhez, és megteszi a megfelelő megfontolásokat a minta méretének megfelelőségéről, az adatgyűjtési rendszer hatékonyságáról és minőségéről, valamint joga van biztonsági okokból vagy hiábavalóságból állítsa le a tárgyalást.

Etika és terjesztés A tanulmányt a protokollnak, a Helsinki Nyilatkozatnak (1964) és az azt követő módosításoknak és frissítéseknek megfelelően végzik el (Fortaleza, Brazília, 2013. október). Ezenkívül a vizsgáló felelőssége annak biztosítása, hogy a vizsgálat a helyes klinikai gyakorlat (GCP) követelményeivel és a vonatkozó szabályozási követelményekkel összhangban történjen.

Kutatásetikai jóváhagyás A teljes vizsgálati protokollt, beleértve a betegek tájékoztató anyagait és a tájékoztatáson alapuló beleegyezés moduljait, a Helyi Etikai Bizottság (EB) értékeli a koordináló központtól és az összes együttműködő központtól. A vizsgálat nem indul el addig, amíg az EB, az illetékes hatóság engedélye és bármely más, a helyi szabályozás által megkövetelt engedély meg nem kapja a kedvező véleményt. Az eredeti jegyzőkönyv bármely elemének módosítására irányuló minden szándékról az első jóváhagyást követően haladéktalanul értesíteni kell az Etikai Bizottságot, és csak annak írásos engedélye után kerül alkalmazásra.

A vizsgáló/szponzor felelős azért, hogy a jegyzőkönyv bármely módosítását az Etikai Bizottság elé terjeszti.

Hozzájárulás és titoktartás A vizsgálatba való bevonás előtt az eszméleténél lévő betegeket tájékoztatni kell a protokollban előírt célról és klinikai eljárásokról. A vizsgálók elmagyarázzák a vizsgálatban való részvétel célját, kockázatait és előnyeit. Emellett a betegek tájékoztatást kapnak arról, hogy bármikor indokolás nélkül kiléphetnek a vizsgálatból, anélkül, hogy elveszítenék a jövőbeni orvosi ellátáshoz való jogukat.

Ha a beteg képtelen megérteni vagy beleegyezését megadni (sérült neurológiai állapota miatt), a következő beleegyezési lehetőségek elfogadhatók: (i) a törvényes képviselő előzetes hozzájárulása (ii) a törvényes képviselő késedelmes hozzájárulása; (iii) a páciens késedelmes beleegyezése; (iv) a hozzájárulásról való lemondás; (v) etikai bizottság vagy más jogi hatóság által adott hozzájárulás. Az egyes résztvevő telephelyeken elérhető lehetőségeket az illetékes etikai bizottság határozza meg, és az alkalmazandó törvények függvényében. Minden megfelelően felépülő résztvevő tájékoztatáson alapuló beleegyezését adja a folyamatos vizsgálatban való részvételhez és a vizsgálathoz gyűjtött adatok felhasználásához. Minden beteg a vizsgálat bármely szakaszában szabadon elhagyhatja a vizsgálati protokollt, és kérheti hozzájárulásának visszavonását, és ennek következtében kérheti valamennyi adatának az adatbázisból való törlését.

Az adatvédelemre és az érzékeny személyes adatok kezelésére vonatkozó törvényi követelményeknek való megfelelés érdekében a 2003/06/30 n. 196. számú, a személyes adatok védelméről és az Európai Parlament és a Tanács (EU) 2016/679 rendelete (2016. április 27.) a természetes személyeknek a személyes adatok kezelése tekintetében történő védelméről és az ilyen adatok szabad áramlásáról, és a 95/46/EK irányelv (Általános Adatvédelmi Rendelet) hatályon kívül helyezése, minden páciens tájékoztató lapot kap a vizsgálatról, amelyben részt vesz, és aláírják a személyes adatok feldolgozásához való hozzájárulását.

A személyes és magánjellegű adatokra vonatkozó adatokat, beleértve az értelmes adatokat is, a hatályos adatvédelmi jogszabályok szerint kezeljük; A betegek azonosítása kódrendszerrel és anonim formában nyilvántartott adatokkal történik. Az összegyűjtött adatokat a vizsgáló kizárólag a jelen vizsgálati követelmények teljesítése céljából dolgozza fel, és anonim formában, a vizsgálati adatbázisban összesítve a többi résztvevő betegtől kapott adatokkal, kizárólag a vizsgálat lezárása és az eredmény alapján. célokat.

A megszerzett adatokat csak szigorúan anonim és összesített formában hozzák nyilvánosságra. Az eredeti orvosi feljegyzésekhez való közvetlen hozzáférést csak a vizsgálat DSMB-jének megbízásával lehet kérni, és ez elérhető lesz a CRO képviselője, a vizsgálat lefolytatását ellenőrző megbízottja, az EB vagy a szabályozó hatóságok, mint pl. az Olasz Egészségügyi Minisztérium és az Olasz Gyógyszerügynökség (AIFA) személyzete annak ellenőrzésére, hogy a tanulmány dokumentumaiban szereplő információk helyesek, és tiszteletben tartják-e azokat a módszereket, amelyek garantálják az adatok titkosságát és bizalmas kezelését.

Terjesztési politika A Circ. Min. A 2002. 02. 09-i 6. számú egészségügyi rendelet minden olyan kutatót, aki közegészségügyi szempontból érdekes eredményhez jut, köteles az eredményeket a vizsgálat befejezésétől számított 12 hónapon belül közzétenni. Minden beteg szabadon beleegyezik vagy nem hajlandó részt venni a vizsgálatban, abban a hitben, hogy az eredmények hasznosak lesznek a patológiájukkal kapcsolatos ismeretek bővítésében, saját vagy más betegek egészségének javára. Akaratuk tiszteletben tartása és a becsületes klinikai kutatás maximális érdekében a vizsgálók egyetértenek abban, hogy saját felelősségük mellett biztosítani kell eredményeik széles körű publikálását és terjesztését, következetes és felelősségteljes módon. A vizsgálat koordinátora a hivatalos adattulajdonos. Az irányító bizottság jogosult a tanulmány módszereit és eredményeit nyilvános szimpóziumokon és konferenciákon bemutatni. A tárgyalás főbb publikációi a nyomozók nevére szólnak, és az összes együttműködő nyomozót és intézményt teljes mértékben elismerik.