Hoidon tehokkuus ja turvallisuus IgM-rikastetulla immunoglobuliinilla yksilöllisellä annoksella verrattuna tavalliseen annokseen potilailla, joilla on septinen shokki. (IgM-FAT)

Perustelut:

Useat kliiniset tutkimukset ovat raportoineet, että seerumin immunoglobuliinipitoisuudet ovat yleensä alhaiset sepsispotilailla ja että seerumin immunoglobuliinien, erityisesti immunoglobuliini M:n (IgM), taso ja kinetiikka näyttävät jollain tavalla liittyvän potilaan lopputulokseen. Immunoglobuliinivalmisteiden suonensisäinen anto vaikuttaa lupaavalta hoitovaihtoehdolta niiden pleiotrooppisten vaikutusten vuoksi bakteereihin ja isännän vasteeseen infektioihin.

Aiempien kliinisten kokemusten mukaan IgM-valmistetta on annettu pääasiassa valmisteyhteenvedon suosittelemalla annoksella (250 mg/kg/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä) potilaan vaikeusasteesta riippumatta ja ilman säätöä plasman immunoglobuliinipitoisuuden tai muiden biomarkkerien perusteella. Viimeaikainen ymmärrys patobiologian suuresta heterogeenisyydestä johti siihen, että sepsispotilaille suositellaan räätälöityä lähestymistapaa moduloimalla hoitoja spesifisten kliinisten ja biologisten merkkien perusteella. Siksi kiinteän annoksen strategiaa pitäisi nykyään tarkistaa.

Tutkimushypoteesimme on, että IgM-rikastetun immunoglobuliinin yksilöllinen antaminen, joka lasketaan potilaan seerumin IgM-tiittereiden perusteella, vähentää kuolleisuutta verrattuna tavanomaiseen IgM-rikastettuun immunoglobuliinihoitoon (kiinteä tai tasainen annos).

Opintojen tavoite:

Ensisijaisena tavoitteena on vahvistaa hypoteesi, että lisähoito IgM-rikastetulla immunoglobuliinilla yksilöllisellä annoksella, joka perustuu seerumin IgM-tiittereihin, on tehokkaampi vähentämään kuolleisuutta mistä tahansa syystä potilailla, joilla on septinen shokki, verrattuna tasaannoshoitoon. Kuolleisuus mitataan 28 päivän kohdalla.

IgM-tiitteriin perustuvan IgM-valmisteen annoksen tehokkuuden vahvistaminen, joka vähentää kuolleisuutta potilailla, joilla on septinen sokki, johtaa nykyisen kliinisen käytännön tarkistamiseen tämän lisähoidon käytössä.

Opiskeluasetus:

Tutkimukseen osallistuu 12 italialaista tehohoitoyksikköä (ICU). 356 osallistujan rekrytointi valmistuu noin 24 kuukaudessa.

Interventiot:

Potilaat, jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit mutta eivät poissulkemiskriteerejä, jaetaan satunnaisesti IgM-tiitteriin perustuvaan hoitoryhmään (ryhmä 1) tai IgM Flat -hoitoryhmään (ryhmä 2) suhteessa 1:1.

Kummankin ryhmän potilaille tämän riippumattoman tutkimuksen aikana annettava hoito on kaupallisesti saatavilla olevaa IgM-rikastettua immunoglobuliinivalmistetta (IgM-valmistetta) (Pentaglobin®, Biotest, Saksa). IgM-valmiste sisältää korkeita tiittereitä vasta-aineita monien gramnegatiivisten bakteerien lipopolysakkarideja ja ulkokalvoproteiineja vastaan. Koostumus vaikuttavat aineet: 1 ml liuosta sisältää ihmisen plasmaproteiinia 50 mg, josta immunoglobuliinia vähintään 95 %, IgM 6 mg, immunoglobuliini A (IgA) 6 mg, immunoglobuliini G (IgG) 38 mg. Muut aineosat: glukoosimonohydraatti (27,5 mg/ml), natriumkloridi (78 μmol/ml), injektionesteisiin käytettävä vesi (ad 1 ml).

Ryhmä 1 (IgM-tiitteriin perustuva hoito): Hoito IgM-valmisteella aloitetaan mahdollisimman pian satunnaistamisen jälkeen (enimmäisaloitusaika 12 tuntia satunnaistamisen jälkeen). Annoksen laskenta perustuu IgM:n yksiosastojakaumaan. Ensimmäinen IgM-valmisteen annos lasketaan IgM-seerumin konsentraatiosta, joka saadaan 24 tunnin sisällä sokin ilmaantumisen jälkeen, jotta saavutetaan seerumitiitterit, jotka ovat yli 100 mg/dl. Seuraavina päivinä päivittäinen IgM-valmisteen annos arvioidaan yksilöllisesti IgM-seerumitiitterien aamuarvioinnin perusteella, jotta IgM-seerumitiitterit pysyisivät yli 100 mg/dl, vasoaktiivisten lääkkeiden käytön lopettamiseen asti tai päivään 7 ilmoittautumisen jälkeen. Jos seerumin tiitteri on yli 100 mg/dl, IgM-valmisteen vuorokausiannos on nolla, kunnes päivittäinen seerumititteri laskee alle 100 mg/dl. Tässä tapauksessa potilas pysyy tutkimuksessa, vaikka hän ei saa IgM-valmisteen päivittäistä annosta. Jos IgM-seerumitiitteritulosta ei jostain syystä ole saatavilla, vuorokausiannos lasketaan käyttämällä viimeistä 48 tunnin sisällä saatua IgM-tulosta. IgM-seerumitittereiden kynnysarvo 100 mg/dl perustuu Modenan yliopistollisen sairaalan sisäisiin alustaviin julkaisemattomiin tietoihin, jotka osoittavat suojaavia vaikutuksia alhaisempiin IgM-tasoihin verrattuna. Päivittäin laskettu annos annetaan 24 tunnissa jatkuvana infuusiona maksimiinfuusionopeudella 0,4 ml/kg tunnissa (20 mg/kg tunnissa), kunnes laskettu päiväannos saavutetaan.

IgM-valmistetta annetaan vasoaktiivisten lääkkeiden lopettamiseen saakka. Hoitoaika on enintään 7 päivää ja enimmäisannos 350 mg/kg/vrk, kuten aikaisemmista kokemuksista on raportoitu.

Ryhmä 2 (IgM Flat -hoito): IgM-hoito aloitetaan mahdollisimman pian satunnaistamisen jälkeen (maksimi sallittu aloitusaika 12 tuntia satunnaistamisen jälkeen). IgM-valmisteen annos on 250mg/kg 3 päivän ajan, annos annetaan 24 tunnin aikana jatkuvana infuusiona maksimiinfuusionopeudella 0,4 ml/kg (20mg/kg tunnissa), kunnes saavutetaan 250mg/kg.

Molemmissa ryhmissä sallitaan ennen tutkimukseen ilmoittautumista suonensisäisten immunoglobuliinien (joko Immunoglobuliini G:llä tai IgM:llä rikastetun valmisteen) antaminen vakioannoksilla enintään 6 tunnin ajan.

Samanaikaiset lääkkeet:

Potilaita hoidetaan kliinisestä tilastaan ​​riippuen Hyvän kliinisen käytännön, Selviytymissepsis-ohjeen 2016 periaatteiden ja hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaisesti. Tutkimusprotokolla ei vaikuta mihinkään muuhun farmakologiseen hoitoon tai hoitoon. Tässä tutkimuksessa potilaille annetuille samanaikaisille hoidoille ei ole rajoituksia. Kaikki asiaankuuluvat samanaikaiset lääkkeet ja hoidot, jotka on otettu tai annettu 24 tuntia ennen seulontaa ja tutkimusjakson aikana, kirjataan.

Kriteerit kohdistettujen interventioiden keskeyttämiselle tai muuttamiselle:

Tutkimushoidon kesto on vasoaktiivisten lääkkeiden lopettamiseen saakka. Hoito on enintään 7 päivää IgM-tiitteriin perustuvassa ryhmässä ja 3 päivää Flat-hoitoryhmässä.

Potilaat voidaan keskeyttää tutkimussuunnitelmasta ennenaikaisesti tutkijan harkinnan mukaan, jos jotain epäsuotuisaa vaikutusta ilmenee (mukaan lukien haittatapahtuma (AE) tai kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan oikeuttaa koehenkilön tutkimusprotokollan pysyvän keskeyttämisen -ohjattu hoito).

Tiedonkeruu ja -hallinta:

Jokainen potilas, joka täyttää osallistumiskriteerit, otetaan mukaan ja satunnaistetaan kahteen ryhmään. Tutkimusaineistoa kerätään koko tutkimusjakson ajalta sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). Ohjauskomitea tarjoaa eCRF:lle asianmukaiset vaihtoehdot tiedonsyöttövirheiden minimoimiseksi: tiedot sisältävät ei-muutettavissa olevat kiinteät arvovälit (jatkuville muuttujille) ja ennalta määritetyn koodausjärjestelmän (binääri- tai kategorisille muuttujille). Jokaisen keskuksen oma tutkija syöttää ja tarkastaa tiedot. Keräysvirheiden rajoittamiseksi tietueet tarkistetaan satunnaisesti uudelleen PI:stä. Tiedonkeruun tarkastaa myös sopimustutkimusorganisaation (CRO) määräämä kliininen monitori puhelimitse ja käymällä tutkimuskohteissa tutkijoiden kanssa sovitulla tavalla. Tutkimusmonitori vastaa seurannan suorittamisesta hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti. Tutkijat ja CRO sopivat seurantakäynneistä, joilla arvioidaan tutkimuksen edistymistä, varmistetaan tutkimussuunnitelman noudattaminen, tarkistetaan potilaiden kelpoisuus, eCRF:n tarkkuus ja täydellisyys, tarkistetaan eCRF:ään raportoitujen tietojen ja tallennettujen tietojen välinen korrelaatio. Tarkista sairaalan asiakirjoista (potilasasiakirjat, potilasrekisterit jne.), että haittatapahtumien raportointi on oikein, varmista, että suunnitellut arvioinnit ja tutkimuksen dokumentaatio on asianmukaisesti tallennettu ja käsitelty.

Kaikki tiedot mukana olevista potilaista ekstrapoloidaan kliinisestä dokumentaatiosta ja kirjataan asianmukaisesti koulutetun tutkijan eCRF:ään. Demografiset tiedot (sukupuoli, ikä), liitännäissairaudet, teho-osastolle pääsyn syy, teho-osastolle pääsyn tyyppi (lääketieteellinen, elektiivinen leikkaus, hätäkirurgia) rekisteröidään sisällyttämisessä, kriittisen sairauden vakavuus mitattuna yksinkertaistetulla akuutin fysiologian pistemäärällä II. SAPS II) lasketaan tehohoitojakson ensimmäisen 24 tunnin tietojen perusteella. Tutkimuksen keston aikana kliinisiä ja laboratorioparametreja arvioidaan ja kirjataan aikataulun mukaisesti: IgM-tiitterit, yksinkertaistetun elimen vajaatoiminnan arvioinnin (SOFA) pistemäärä ja sen komponentit, monielinten vajaatoiminnan pisteet (MOF-pisteet) ja sen komponentit, elintoiminnot, kuten keskiarvo. valtimopaine, syke, hengitystiheys, systeeminen lämpötila, diureesi, nestetasapaino, tiedot rutiininomaisista laboratoriokokeista, kuten hemoglobiini, verihiutaleiden määrä, valkosolujen määrä, troponiini, hyytymisparametrit, maksan ja munuaisten toiminnan parametrit, happivaikutteinen fraktio, verikaasuanalyysin tulokset, hengitystila, munuaiskorvaushoidon tarve, verisolujen määrä, C-reaktiivinen proteiini, prokalsitoniini, teho-osastolla hankitun veren esiintyminen, hengitystie- ja virtsatieinfektiot ja siihen liittyvät mikro-organismit, virusinfektioiden uudelleenaktivoituminen ja MRC-asteikko .

Muita tallennettuja parametreja ovat hengitystuen kesto päivinä, antibiootti- ja sienilääkehoidon kesto ja tyyppi päivinä, tarve ja vasoaktiivisten lääkkeiden annos.

Ohjeiden suosittelemien näyttöön perustuvien hoitojen soveltaminen (esim. veren otto mikrobiologista viljelyä, antibiootti- ja nestehoitoja varten sekä mahdollinen erityisten lisähoitojen, kuten esimerkiksi steroidien ja verenpuhdistuksen, käyttö) kirjataan.

Veripankkina mahdollisia lisäbiokemiallisia tutkimuksia varten (esim. sytokiinitiitterit, erilaiset biomarkkerit), jokaisesta tutkimukseen osallistuvasta potilaasta otetaan noin 6 ml:n verinäyte lähtötilanteessa, päivinä 7 ja 28 tai tehoosaston purkamisessa ja säilytetään sentrifugoinnin jälkeen -70 °C:ssa kunkin toimipaikan paikallinen laboratorio.

Tilastollisen analyysin menetelmät Ensisijaisessa analyysissä otetaan huomioon aikomus käsitellä väestöä. Kuvaava tilastollinen analyysi suoritetaan jokaisen merkityksellisen muuttujan kuvaamiseksi. Muuttujien jakauman tarkistamiseksi suoritetaan Kolmogorov-Smirnov-normaalisuustesti. Perustason muuttujia verrataan näiden kahden ryhmän välillä käyttäen Mann-Whitneyn U-testiä tai t-testiä tarpeen mukaan. Kategorisia muuttujia verrataan Fisher's Exact -testillä. Ensisijainen tulos arvioidaan vertaamalla elossa olevien potilaiden osuuksia molemmissa ryhmissä päivänä 28 käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä. Hoidon vaikutusten vertaamiseksi toissijaisiin tuloksiin arvioidaan seuraavalla tavalla: kaikki kuolleisuuden syyt tehoosaston kotiuttamisen yhteydessä, sairaalasta kotiuttamisen yhteydessä ja päivänä 90 Fisherin tarkalla testillä; uusien elinten toimintahäiriöiden ja asteen tai toimintahäiriöiden esiintyminen koko tutkimusjakson aikana Fisherin tarkalla testillä ja jakautumattomalla testillä, kuten mediaanitestillä; tehohoitovapaat päivät (IFH) 28 vuorokauden kohdalla, sairaalavapaat päivät (HFD) 90. päivänä, hengityslaitteet vapaita päiviä (VFD) 28 päivänä, vasopressorivapaita päiviä (VasoFD) 28 päivänä, antibioottittomia päiviä (AFD) 28 päivän kohdalla jakeluvapaalla testillä, kuten mediaani; ICU sai heikkouden, joka arvioitiin Medical Research Councilin (MRC) lihasvoiman asteikolla varianssianalyysillä, joka sisältää hoidon, ajan ja keskuksen termit.

Jokainen testi suoritetaan ottaen huomioon kaksipuolinen p-arvo < 0,05 tilastollisen merkitsevyyden vuoksi. Kategoriset tiedot esitetään yleensä käyttämällä lukuja ja prosentteja, kun taas jatkuvat muuttujat esitetään potilaiden lukumäärän, keskiarvon, keskihajonnan, mediaanin, minimin ja maksimin avulla. 95 %:n luottamusväli lasketaan ensisijaiselle muuttujalle ja asiaankuuluville toissijaisille muuttujille.

Alaryhmäanalyysi: Ensisijaiset ja toissijaiset tulokset arvioidaan ennalta määritellyissä alaryhmissä: SAPS II- ja SOFA-pisteiden jakauma (yhteensä ja yksittäiselle elimelle) sisäänpääsyn yhteydessä, leikkaushoito verrattuna ei-kirurgiseen hoitoon, septisen shokin patogeenin tyyppi. , infektion paikka ja tyyppi, plasman IgM- ja IgG-pitoisuuden jakautuminen lähtötilanteessa ja päivänä 3, biomarkkereiden reaktiivinen proteiini C (CRP) ja prokalsitoniini (PCT) jakautuminen lähtötilanteessa ja päivänä 3, potilaat, joilla on loppuvaiheen maksasairaus verrattuna potilaat, joilla ei ole pahanlaatuisia kasvaimia, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole.

Tietojen seuranta Ennen potilaiden rekisteröintiä perustetaan riippumaton Data Safety Monitoring Board (DSMB), joka koostuu kahdesta tehohoidon kliinisen tutkimuksen asiantuntijasta ja 1 biotilastosta. DSMB:n peruskirjan laatii ohjauskomitea ja DSMB:n jäsenet allekirjoittavat sen ennen oikeudenkäynnin alkamista. DSMB:llä on pääsy kaikkiin tuloksiin ja se tekee asianmukaiset huomiot otoskoon asianmukaisuudesta, tiedonkeruujärjestelmän tehokkuudesta ja laadusta sekä epäillyn protokollaan liittyvän haittatapahtuman mahdollisesta esiintymisestä. DSMB:llä on oikeus keskeyttää kokeilu turvallisuussyistä.

Välivaiheen analyysit Kahteen vaiheeseen perustuvaa tilastollista lähestymistapaa ajatellen suunnitellaan välianalyysiä 178 potilaan satunnaistamisen jälkeen (50 % näytteen koosta) kaksinkertaisena tavoitteena: turvallisuuden seuranta ja otoskoon arvioinnissa tehtyjen oletusten oikeellisuuden tarkistaminen. ensisijaisen päätetapahtuman määrä suhteessa odotettavissa olevaan eloonjäämishyötyyn. Välianalyysin avulla voimme arvioida, onko yhdellä hoidolla olennaista ylivoimaa. DSMB ja ohjauskomitea arvioivat saadut tulokset, ja jos kahden ryhmän eloonjäämisessä on merkittäviä eroja, kaikki potilaat siirretään lupaavimpaan hoitoon.

Haitat Aiemmissa tutkimuksissa ei ole tunnistettu erityisiä riskejä, jotka liittyvät IgM:llä rikastettuihin suonensisäisiin immunoglobuliinivalmisteisiin. Kaikkia mukana olevia potilaita seurataan kuitenkin intensiivisesti tehohoitolääketieteen vakiomenettelyjä noudattaen ja kaikista epäillyistä protokollaan liittyvistä haittatapahtumista raportoidaan ohjauskomitealle, tietoturva- ja seurantalautakunnalle, muille osallistuville keskuksille ja toimivaltaisille viranomaisille. Epäillyssä protokollaan liittyvässä haittatapahtumassa tietoturvallisuus- ja valvontalautakunnalla on pääsy kaikkiin kokeen tuloksiin ja se tekee asianmukaiset näkökohdat otoskoon asianmukaisuudesta, tiedonkeruujärjestelmän tehokkuudesta ja laadusta, ja sillä on oikeus keskeytä oikeudenkäynti turvallisuussyistä tai turhasta syystä.

Etiikka ja levitys Tutkimus toteutetaan protokollan, Helsingin julistuksen (1964) ja myöhempien muutosten ja päivitysten mukaisesti (Fortaleza, Brasilia, lokakuu 2013). Lisäksi tutkijan vastuulla on varmistaa, että tutkimus tehdään hyvän kliinisen käytännön (GCP) vaatimusten ja sovellettavien säännösten mukaisesti.

Tutkimuseettinen hyväksyntä Koordinoivan keskuksen ja kaikkien yhteistyökeskusten paikallisen eettisen komitean (EC) arvioi koko tutkimusprotokolla, mukaan lukien tiedotusmateriaali potilaille ja tietoisen suostumuksen moduulit. Tutkimusta ei aloiteta ennen kuin EY:ltä, toimivaltaisen viranomaisen luvalla ja muilta paikallisten säännösten edellyttämiltä luvilta on saatu myönteinen lausunto. Jokaisesta aikomuksesta muuttaa mitä tahansa alkuperäisen pöytäkirjan elementtiä ensimmäisen hyväksynnän jälkeen ilmoitetaan viipymättä eettiselle toimikunnalle, ja sitä sovelletaan vasta sen kirjallisen luvan jälkeen.

Tutkija/sponsori on velvollinen toimittamaan pöytäkirjaan tehdyt muutokset eettiselle toimikunnalle.

Suostumus ja luottamuksellisuus Ennen tutkimukseen ottamista tajuissaan oleville potilaille on kerrottava protokollan vaatimista tarkoituksesta ja kliinisistä toimenpiteistä. Tutkijat selittävät tutkimukseen osallistumisen tarkoituksen, riskit ja hyödyt. Lisäksi potilaille kerrotaan hänen oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman selitystä ja menettämättä oikeutta tulevaan sairaanhoitoon.

Jos potilas ei pysty ymmärtämään tai antamaan suostumustaan ​​(hermostotilan vaarantumisen vuoksi), seuraavat suostumusvaihtoehdot ovat hyväksyttäviä: (i) laillisen edustajan ennakkosuostumus (ii) laillisen edustajan viivästynyt suostumus; (iii) potilaan viivästynyt suostumus; (iv) suostumuksesta luopuminen; (v) eettisen toimikunnan tai muun laillisen viranomaisen antama suostumus. Asianomainen eettinen toimikunta päättää, mitkä vaihtoehdot ovat saatavilla yksittäisillä osallistuvilla sivustoilla, ja sovellettavien lakien mukaan. Kaikki osallistujat, jotka toipuvat riittävästi, voivat antaa tietoon perustuvan suostumuksen jatkuvaan tutkimukseen osallistumiseen ja tutkimukseen kerättyjen tietojen käyttöön. Jokainen potilas voi vapaasti poistua tutkimusprotokollasta missä tahansa tutkimuksen vaiheessa ja voi pyytää suostumuksensa peruuttamista ja siten kaikkien tietonsa poistamista tietokannasta.

Lakiasetus 30/06/2003 n. yksityisyyttä ja arkaluonteisten henkilötietojen käsittelyä koskevien lakisääteisten vaatimusten noudattamiseksi 196 henkilötietojen suojasta ja luonnollisten henkilöiden suojelusta henkilötietojen käsittelyssä ja tällaisten tietojen vapaasta liikkuvuudesta 27 päivänä huhtikuuta 2016 annettu Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) 2016/679, ja kumoamalla direktiivin 95/46/EY (yleinen tietosuoja-asetus), jokaiselle potilaalle annetaan tietolomake tutkimuksesta, johon hän osallistuu, ja häntä pyydetään allekirjoittamaan suostumus henkilötietojen käsittelyyn.

Henkilötietoja ja yksityisiä tietoja, mukaan lukien järkeviä tietoja, käsitellään voimassa olevan tietosuojalainsäädännön mukaisesti; potilaat tunnistetaan koodausjärjestelmällä ja tiedoilla rekisteröidään nimettömässä muodossa. Tutkija käsittelee kerätyt tiedot yksinomaan tämän tutkimuksen vaatimusten täyttämiseksi ja nimettömässä muodossa koottuna tutkimustietokannassa muilta osallistuvilta potilailta saatujen tietojen kanssa, yksinomaan tutkimuksen loppuun saattamisen ja saavutuksen perusteella. tavoitteita.

Saatuja tietoja ei julkisteta muutoin kuin anonyymisissä ja koostetussa muodossa. Suoraa pääsyä alkuperäisiin potilastietoihin voidaan pyytää vain tilaamalla tutkimuksen DSMB, ja CRO:n edustaja, sen edustaja, joka valvoo tutkimuksen suorittamista, EY tai sääntelyviranomaiset, kuten esim. Italian terveysministeriön ja Italian lääkeviraston (AIFA) henkilöstöä varmistaakseen, että tutkimuksen asiakirjoihin kirjoitetut tiedot ovat oikein ja että menetelmiä, jotka takaavat tietojen yksityisyyden ja luottamuksellisuuden, noudatetaan.

Levityspolitiikka The Circ. Min. Terveys nro 6, 09/02/2002, velvoittaa jokaisen tutkijan, joka saa kansanterveyttä kiinnostavia tuloksia, julkaisemaan tulokset 12 kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä. Kaikki potilaat voivat vapaasti suostua tai olla eri mieltä tutkimukseen osallistumisesta siinä uskossa, että tulokset ovat hyödyllisiä parantamaan tietämystä sairauksistaan, oman tai muiden potilaiden terveydelle. Tarkoituksensa kunnioittamiseksi ja rehellisen kliinisen tutkimuksen maksimaalisen edun vuoksi tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että heidän vastuullaan on varmistettava tulosten laaja julkaiseminen ja levittäminen johdonmukaisella ja vastuullisella tavalla. Tutkimuksen koordinaattori on virallinen tiedon omistaja. Ohjauskomitealla on oikeus esitellä tutkimuksen menetelmiä ja tuloksia julkisissa symposiumeissa ja konferensseissa. Oikeudenkäynnin tärkeimmät julkaisut ovat tutkijoiden nimissä, ja kaikki yhteistyössä toimineet tutkijat ja laitokset saavat täyden tunnustuksen.