Efficacia e sicurezza della terapia con immunoglobulina arricchita con IgM con una dose personalizzata rispetto alla dose standard in pazienti con shock settico. (IgM-FAT)

Fondamento logico:

Diversi studi clinici hanno riportato che le concentrazioni sieriche di immunoglobuline sono generalmente basse nei pazienti con sepsi e che il livello e la cinetica delle immunoglobuline sieriche, in particolare l'immunoglobulina M (IgM), sembrano essere in qualche modo correlate all'esito del paziente. La somministrazione endovenosa di preparazioni di immunoglobuline sembra essere un'opzione terapeutica promettente a causa dei loro effetti pleiotropici sui batteri e della risposta dell'ospite alle infezioni.

In precedenti esperienze cliniche, la preparazione di IgM è stata somministrata principalmente al dosaggio raccomandato dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (250 mg/Kg/giorno per tre giorni consecutivi) indipendentemente dalla gravità del paziente e senza alcun aggiustamento basato sulla concentrazione plasmatica delle immunoglobuline o di altri biomarcatori. La recente comprensione dell'elevata eterogeneità in patobiologia ha portato a raccomandare un approccio più personalizzato nei pazienti con sepsi modulando le terapie sulla base di specifici marcatori clinici e biologici. Pertanto, al giorno d'oggi la strategia di una dose fissa dovrebbe essere rivista.

La nostra ipotesi di studio è che una somministrazione personalizzata di immunoglobuline arricchite di IgM, calcolata sulla base dei titoli sierici di IgM del paziente, ridurrà la mortalità rispetto al trattamento standard con immunoglobuline arricchite di IgM (dose fissa o flat).

Obiettivo dello studio:

L'obiettivo primario è verificare l'ipotesi che la terapia aggiuntiva con immunoglobuline arricchite di IgM con una dose personalizzata basata sui titoli sierici di IgM sia più efficace nel ridurre la mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con shock settico rispetto a una terapia a dose fissa. La mortalità sarà misurata a 28 giorni.

La conferma dell'efficacia di una dose di preparazione IgM a base di titolo IgM che riduce il tasso di mortalità tra i pazienti con shock settico porterà a una revisione dell'attuale pratica clinica nell'uso di questa terapia aggiuntiva.

Ambiente di studio:

Lo studio coinvolgerà 12 Unità di Terapia Intensiva (ICU) italiane. Il reclutamento di 356 partecipanti sarà completato in circa 24 mesi.

Interventi:

I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento basato sul titolo IgM (Gruppo 1) o a un gruppo di trattamento IgM Flat (gruppo 2) in un rapporto 1:1.

Il trattamento somministrato ai pazienti di entrambi i gruppi durante questo studio indipendente sarà la preparazione immunoglobulinica arricchita con IgM (preparazione IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Germania) disponibile in commercio. La preparazione IgM contiene titoli elevati di anticorpi contro i lipopolisaccaridi e le proteine ​​della membrana esterna di molti batteri Gram-negativi. Composizione principi attivi: 1 ml di soluzione contiene proteine ​​plasmatiche umane 50 mg di cui immunoglobulina almeno 95%, IgM 6 mg, immunoglobulina A (IgA) 6 mg, immunoglobulina G (IgG) 38 mg. Altri componenti: Glucosio monoidrato (27,5 mg/ml), sodio cloruro (78 μmol/ml), acqua per preparazioni iniettabili (ad 1 ml).

Gruppo 1 (trattamento basato sul titolo IgM): il trattamento con la preparazione di IgM verrà avviato il prima possibile dopo la randomizzazione (tempo di inizio massimo consentito 12 ore dopo la randomizzazione). Il calcolo della dose si basa sulla distribuzione delle IgM in un singolo compartimento. La prima dose della preparazione di IgM sarà calcolata sulla concentrazione sierica di IgM ottenuta entro 24 ore dalla comparsa dello shock per raggiungere titoli sierici superiori a 100 mg/dl. Nei giorni successivi, la dose giornaliera di preparazione di IgM sarà valutata individualmente sulla base della valutazione mattutina dei titoli sierici di IgM, con lo scopo di mantenere i titoli sierici di IgM superiori a 100 mg/dl, fino alla sospensione dei farmaci vasoattivi o al giorno 7 dopo l'arruolamento. Se il titolo sierico è superiore a 100 mg/dl, la dose giornaliera del preparato di IgM sarà pari a zero, fino a quando il titolo sierico giornaliero non scende al di sotto di 100 mg/dl. In questo caso, il paziente rimarrà nello studio nonostante non riceverà la dose giornaliera di preparazione IgM. Se per qualsiasi motivo, il risultato dei titoli sierici di IgM non è disponibile, la dose giornaliera sarà calcolata utilizzando l'ultimo risultato di IgM ottenuto entro 48 ore. La soglia di 100 mg/dl di titoli sierici di IgM si basa su dati preliminari interni non pubblicati dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena che mostrano effetti protettivi rispetto a livelli inferiori di IgM. Giornalmente, la dose calcolata verrà somministrata in 24 ore in infusione continua con una velocità di infusione massima di 0,4 ml/kg all'ora (20 mg/kg all'ora) fino al raggiungimento della dose giornaliera calcolata.

Il preparato IgM verrà somministrato fino alla sospensione dei farmaci vasoattivi con un massimo consentito di 7 giorni di terapia e una dose massima di 350mg/Kg/die, come riportato da precedenti esperienze.

Gruppo 2 (trattamento piatto con IgM): il trattamento con IgM verrà avviato il prima possibile dopo la randomizzazione (tempo di inizio massimo consentito 12 ore dopo la randomizzazione). La dose della preparazione di IgM sarà di 250 mg/kg per 3 giorni, la dose verrà somministrata in 24 ore in infusione continua con una velocità massima di infusione di 0,4 ml/kg (20 mg/kg all'ora) fino a raggiungere 250 mg/kg.

In entrambi i gruppi, prima dell'arruolamento nello studio, sarà consentita la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (o Immunoglobulina G o preparazione arricchita con IgM) a dosaggi standard per un massimo di 6 ore.

Farmaci concomitanti:

A seconda del loro stato clinico, i pazienti saranno trattati secondo i principi delle linee guida Good Clinical Practice, Survival Sepsis 2016 e il giudizio clinico del medico curante. Nessun'altra terapia o trattamento farmacologico sarà influenzato dal protocollo di studio. Non ci sono restrizioni ai trattamenti concomitanti forniti ai pazienti in questo studio. Verranno registrati tutti i farmaci e i trattamenti concomitanti rilevanti assunti o somministrati nelle 24 ore precedenti lo screening e durante il periodo di studio.

Criteri di interruzione o modifica degli interventi assegnati:

La durata della terapia in studio sarà fino al ritiro dei farmaci vasoattivi con un massimo consentito di 7 giorni di terapia nel gruppo basato sul titolo IgM e 3 giorni nel gruppo di trattamento Flat.

I pazienti possono essere prematuramente interrotti dal protocollo di studio a discrezione dello Sperimentatore, qualora si verificasse qualsiasi effetto negativo (incluso un evento avverso (AE) o un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, giustifichi l'interruzione permanente del protocollo di studio da parte del soggetto -assistenza diretta).

Raccolta e gestione dei dati:

Ogni paziente che soddisfi i criteri di inclusione sarà incluso e randomizzato nei due gruppi. I dati dello studio saranno raccolti lungo l'intero periodo di studio in un apposito Case Report Form elettronico (eCRF). L'eCRF sarà fornito dal comitato direttivo con opzioni adeguate per ridurre al minimo gli errori di immissione dei dati: i dati incorporeranno intervalli di valori fissi non modificabili (per variabili continue) e un sistema di codifica predefinito (per variabili binarie o categoriali). L'inserimento dei dati sarà eseguito e ricontrollato da un ricercatore dedicato in ciascun centro; al fine di limitare gli errori di raccolta, le registrazioni verranno ricontrollate casualmente dal PI. La raccolta dei dati sarà inoltre verificata da un Monitor clinico, assegnato dall'organizzazione di ricerca a contratto (CRO), mediante telefonate e visite presso i siti di studio concordati con gli investigatori. Il monitor dello studio sarà responsabile dell'esecuzione del monitoraggio in conformità con le linee guida di buona pratica clinica (GCP). Gli investigatori e il CRO concorderanno visite di monitoraggio per valutare l'andamento dello studio, verificare l'aderenza al protocollo, verificare l'eleggibilità dei pazienti, l'accuratezza e la completezza della eCRF, verificare la correlazione tra i dati riportati in eCRF e quelli registrati nei documenti ospedalieri (cartella clinica, anagrafica pazienti, ecc.), controllare la corretta segnalazione degli eventi avversi, verificare che le valutazioni programmate e la documentazione dello studio siano correttamente conservate e gestite.

Tutti i dati relativi ai pazienti inclusi saranno estrapolati dalla documentazione clinica e registrati in una eCRF dal ricercatore adeguatamente formato. Le informazioni demografiche (sesso, età), comorbilità, motivo del ricovero in terapia intensiva, tipo di ricovero in terapia intensiva (medico, chirurgia elettiva, chirurgia d'urgenza) saranno registrate all'inclusione, gravità della malattia critica quantificata dal Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) sarà calcolato dai dati delle prime 24 ore di degenza in terapia intensiva. Durante la durata dello studio saranno valutati e registrati i parametri clinici e di laboratorio seguendo gli orari previsti: titoli IgM, punteggio SOFA (Simplified Organ Failure Assessment) e sue componenti, punteggio MOF (Multiple Organ Failure) e sue componenti, segni vitali come media pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, temperatura sistemica, diuresi, equilibrio dei fluidi, dati da test di laboratorio di routine come emoglobina, conta piastrinica, conta dei globuli bianchi, troponina, parametri coagulativi, parametri di funzionalità epatica e renale, frazione inspirata di ossigeno, risultati dell'emogasanalisi, modalità di ventilazione, necessità di terapia renale sostitutiva, conta delle cellule del sangue, proteina C-reattiva, procalcitonina, presenza di sangue acquisito in UTI, infezione del tratto respiratorio e urinario e dei microrganismi coinvolti, riattivazione di infezioni virali e scala MRC .

Altri parametri registrati includeranno la durata del supporto ventilatorio in giorni, la durata e il tipo di terapia antibiotica e antimicotica in giorni, la necessità e la dose di farmaci vasoattivi.

L'applicazione di trattamenti basati sull'evidenza raccomandati dalle linee guida (es. raccolta di sangue per coltura microbiologica, terapie antibiotiche e fluide, e l'eventuale uso di terapie aggiuntive specifiche come ad esempio steroidi e purificazione del sangue).

Come banca del sangue per eventuali ulteriori indagini biochimiche (ad es. titoli di citochine, diversi biomarcatori), per ogni paziente che verrà incluso nello studio verrà raccolto un campione di sangue di circa 6 ml al basale, giorno 7 e 28 o alla dimissione dall'ICU e conservato, dopo centrifugazione, a -70°C nel laboratorio locale di ciascun sito.

Metodi per l'analisi statistica L'intenzione di trattare la popolazione sarà considerata per l'analisi primaria. Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per descrivere ogni variabile rilevante. Verrà eseguito il test di normalità di Kolmogorov-Smirnov per verificare la distribuzione delle variabili. Le variabili di base saranno confrontate tra i due gruppi utilizzando il test U di Mann-Whitney o il test t a seconda dei casi. Le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. L'esito primario sarà valutato confrontando le proporzioni di pazienti vivi in ​​​​entrambi i gruppi al giorno 28 utilizzando il test esatto di Fisher. Per confrontare l'effetto del trattamento sugli esiti secondari sarà valutato come segue: mortalità per tutte le cause alla dimissione dall'ICU, alla dimissione dall'ospedale e al giorno 90 mediante il test esatto di Fisher; occorrenza di nuove disfunzioni d'organo e grado o disfunzioni in tutto il periodo di studio rispettivamente mediante il test esatto di Fisher e il test senza distribuzione come il test mediano; ore libere da unità di terapia intensiva (IFH) a 28 giorni, giorni liberi da ospedale (HFD) a 90 giorni, giorni liberi da ventilatore (VFD) a 28 giorni, giorni liberi da vasopressori (VasoFD) a 28 giorni, giorni liberi da antibiotici (AFD) a 28 giorni mediante test senza distribuzione come la mediana; Debolezza acquisita in terapia intensiva valutata con la scala per la forza muscolare del Medical Research Council (MRC) mediante analisi della varianza, compresi i termini per il trattamento, il tempo e il centro.

Ogni test verrà eseguito considerando un p-value a due code < 0,05 per la significatività statistica. In generale, i dati categorici verranno presentati utilizzando conteggi e percentuali, mentre le variabili continue verranno presentate utilizzando il numero di pazienti, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. L'intervallo di confidenza al 95% sarà calcolato per la variabile primaria e le relative variabili secondarie.

Analisi dei sottogruppi: gli esiti primari e secondari saranno valutati in sottogruppi predefiniti: distribuzione del punteggio SAPS II e SOFA (totale e per singolo organo) al momento del ricovero, ricoveri chirurgici rispetto ai ricoveri non chirurgici, tipo di patogeno causa di shock settico , sede e tipo di infezione, distribuzione della concentrazione plasmatica di IgM e IgG al basale e al giorno 3, distribuzione dei biomarcatori della proteina C reattiva (CRP) e della procalcitonina (PCT) al basale e al giorno 3, pazienti con malattia epatica allo stadio terminale rispetto a pazienti senza e pazienti con neoplasie rispetto a pazienti senza.

Monitoraggio dei dati Prima dell'arruolamento dei pazienti verrà istituito un Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB), composto da 2 esperti nella ricerca clinica in terapia intensiva e 1 biostatistico. La Carta del DSMB sarà preparata dal comitato direttivo e firmata dai membri del DSMB prima dell'inizio del processo. Il DSMB avrà accesso a tutti i risultati e farà le opportune considerazioni circa l'adeguatezza della dimensione del campione, l'efficienza e la qualità del sistema di raccolta dei dati, l'eventuale verificarsi di un sospetto evento avverso correlato al protocollo. Il DSMB ha il diritto di interrompere il processo per motivi di sicurezza.

Analisi ad interim Considerando un approccio statistico basato su due fasi, è prevista un'analisi ad interim dopo la randomizzazione di 178 pazienti (50% della dimensione del campione) con il duplice obiettivo di monitorare la sicurezza e verificare l'accuratezza delle ipotesi fatte per la stima della dimensione del campione in merito il tasso di eventi dell'endpoint primario in relazione al beneficio di sopravvivenza previsto. Con l'analisi ad interim potremo valutare se esiste una sostanziale superiorità di un trattamento. I risultati ottenuti saranno valutati dal DSMB e dal comitato direttivo e, in caso di differenze significative nella sopravvivenza tra i due gruppi, tutti i pazienti passeranno al trattamento più promettente.

Danni Precedenti studi non hanno identificato rischi specifici correlati alle preparazioni di immunoglobuline endovena arricchite con IgM. Tuttavia, tutti i pazienti inclusi saranno monitorati intensamente seguendo le procedure standard della medicina di terapia intensiva e qualsiasi sospetto evento avverso correlato al protocollo sarà segnalato al comitato direttivo, al comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati, agli altri centri partecipanti e alle autorità competenti. In Al di là del sospetto evento avverso correlato al protocollo, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati avrà accesso a tutti i risultati dello studio e farà le opportune considerazioni sull'adeguatezza della dimensione del campione, l'efficienza e la qualità del sistema di raccolta dei dati e ha il diritto di interrompere il processo per motivi di sicurezza o futilità.

Etica e diffusione Lo studio sarà condotto in linea con il protocollo, la Dichiarazione di Helsinki (1964) e successive modifiche e aggiornamenti (Fortaleza, Brasile, ottobre 2013). Inoltre, è responsabilità dello sperimentatore garantire che lo studio sarà condotto in linea con i requisiti della buona pratica clinica (GCP) e i requisiti normativi applicabili.

Approvazione etica della ricerca L'intero protocollo dello studio, compreso il materiale informativo per i pazienti ei moduli per il consenso informato, sarà valutato dal Comitato Etico Locale (CE) del centro coordinatore e di tutti i centri collaboratori. Lo studio non avrà inizio prima di aver ottenuto il parere favorevole della CE, l'Autorizzazione dell'Autorità Competente e qualsiasi altra autorizzazione richiesta dalla normativa locale. Ogni intenzione di modificare qualsiasi elemento del protocollo originario dopo la prima approvazione sarà tempestivamente comunicata al Comitato Etico e troverà applicazione solo dopo sua autorizzazione scritta.

Lo sperimentatore/sponsor sarà responsabile di sottoporre al Comitato Etico eventuali modifiche al protocollo.

Consenso e riservatezza Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti coscienti devono essere informati dello scopo e delle procedure cliniche richieste dal protocollo. Gli investigatori spiegheranno lo scopo, i rischi e i benefici associati alla partecipazione allo studio. Inoltre, il paziente sarà informato del suo diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza spiegazioni e senza perdere il diritto a future cure mediche.

Se il paziente non sarà in grado di comprendere o di dare il proprio consenso (a causa dello stato neurologico compromesso), sono accettabili le seguenti opzioni di consenso: (i) consenso a priori da parte di un rappresentante legale (ii) consenso ritardato da parte di un rappresentante legale; (iii) Ritardato consenso da parte del paziente; (iv) rinuncia al consenso; (v) consenso fornito da un comitato etico o altra autorità legale. Le opzioni disponibili presso i singoli siti partecipanti saranno determinate dal comitato etico competente e soggette alle leggi applicabili. Tutti i partecipanti che si riprendono sufficientemente saranno autorizzati a fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio in corso e l'uso dei dati raccolti per lo studio. Ogni paziente è libero di abbandonare il protocollo di studio in qualsiasi fase dello studio e può chiedere di ritirare il proprio consenso e, di conseguenza, di chiedere l'eliminazione di tutti i propri dati dal database.

Al fine di ottemperare agli obblighi di legge in materia di privacy e trattamento dei dati personali sensibili, il Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sulla protezione dei dati personali e Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati, e che abroga la direttiva 95/46/CE (Regolamento generale sulla protezione dei dati), a ciascun paziente verrà consegnata una scheda informativa sullo studio a cui partecipa e verrà chiesto di firmare il consenso al trattamento dei dati personali.

I dati relativi alle informazioni personali e private, inclusi i dati sensibili, saranno trattati nel rispetto della normativa vigente in materia di protezione dei dati; i pazienti saranno identificati con un sistema di codifica e i dati registrati in forma anonima. I dati raccolti saranno trattati dallo Sperimentatore ai soli fini di adempiere ai requisiti del presente studio, e in forma anonima, aggregati nel database dello studio con i dati ottenuti dagli altri pazienti partecipanti, esclusivamente sulla base della finalizzazione dello studio e del raggiungimento obiettivi.

I dati acquisiti non saranno oggetto di diffusione se non in forma rigorosamente anonima ed aggregata. L'accesso diretto alla cartella clinica originale potrà essere richiesto solo commissionando il DSMB dello studio e sarà accessibile da un rappresentante della CRO, suo delegato al monitoraggio sullo svolgimento della sperimentazione, della CE o delle Autorità Regolatorie, quali personale del Ministero della Salute Italiano e dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per verificare che le informazioni inserite nei documenti dello studio siano corrette e siano rispettate modalità che garantiscano la privacy e la riservatezza dei dati.

Politica di diffusione La Circ. min. Sanità n. 6 del 09/02/2002 obbliga ogni ricercatore che ottenga risultati di interesse per la salute pubblica, a pubblicare i risultati entro 12 mesi dalla fine dello studio. Tutti i pazienti acconsentiranno o meno liberamente a partecipare allo studio nella convinzione che i risultati saranno utili per migliorare la conoscenza delle loro patologie, a beneficio della salute di se stessi o di altri pazienti. Per rispetto della loro volontà e nel massimo interesse di un'onesta ricerca clinica, i ricercatori concordano sulla necessità di assicurare l'ampia pubblicazione e diffusione dei loro risultati in modo coerente e responsabile sotto la loro responsabilità. Il coordinatore dello studio è il proprietario ufficiale dei dati. Il comitato direttivo ha il diritto di presentare metodi e risultati dello studio a simposi e conferenze pubbliche. Le principali pubblicazioni del processo saranno a nome degli Investigatori con pieno merito assegnato a tutti gli investigatori e le istituzioni che collaborano.