Efficacité et innocuité du traitement par immunoglobuline enrichie en IgM avec une dose personnalisée par rapport à une dose standard chez les patients en choc septique. (IgM-FAT)

Raisonnement:

Plusieurs études cliniques ont rapporté que les concentrations sériques d'immunoglobulines sont généralement faibles chez les patients atteints de sepsis et que le niveau et la cinétique des immunoglobulines sériques, en particulier l'immunoglobuline M (IgM), semblent être en quelque sorte liés aux résultats pour le patient. L'administration intraveineuse de préparations d'immunoglobulines semble être une option de traitement prometteuse en raison de leurs effets pléiotropes sur les bactéries et de la réponse de l'hôte aux infections.

Dans les expériences cliniques précédentes, la préparation d'IgM a été principalement administrée à la posologie recommandée par le Résumé des Caractéristiques du Produit (250 mg/Kg/jour pendant trois jours consécutifs) quelle que soit la gravité du patient et sans aucun ajustement basé sur la concentration plasmatique des immunoglobulines ou d'autres biomarqueurs. La compréhension récente de la forte hétérogénéité en pathobiologie a conduit à recommander une approche plus adaptée aux patients atteints de sepsis en modulant les thérapies sur la base de marqueurs cliniques et biologiques spécifiques. Par conséquent, aujourd'hui, la stratégie d'une dose fixe doit être révisée.

Notre hypothèse d'étude est qu'une administration personnalisée d'immunoglobuline enrichie en IgM, calculée sur la base des titres d'IgM sériques du patient, réduira la mortalité par rapport au traitement standard d'immunoglobuline enrichie en IgM (dose fixe ou plate).

Objectif de l'étude :

L'objectif principal est de vérifier l'hypothèse selon laquelle un traitement d'appoint avec des immunoglobulines enrichies en IgM avec une dose personnalisée basée sur les titres d'IgM sériques est plus efficace pour réduire la mortalité toutes causes confondues chez les patients en choc septique par rapport à un traitement à dose fixe. La mortalité sera mesurée à 28 jours.

La confirmation de l'efficacité d'une dose basée sur le titre IgM de préparation d'IgM réduisant le taux de mortalité chez les patients en choc septique conduira à une révision de la pratique clinique actuelle dans l'utilisation de cette thérapie adjuvante.

Cadre d'étude :

L'étude impliquera 12 unités de soins intensifs (USI) italiennes. Le recrutement de 356 participants sera achevé dans environ 24 mois.

Interventions:

Les patients qui satisfont à tous les critères d'inclusion et à aucun critère d'exclusion seront assignés au hasard à un groupe de traitement basé sur le titre IgM (groupe 1) ou à un groupe de traitement plat IgM (groupe 2) dans un rapport 1:1.

Le traitement administré aux patients des deux groupes au cours de cette étude indépendante sera la préparation d'immunoglobuline enrichie en IgM (préparation IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Allemagne) disponible dans le commerce. La préparation d'IgM contient des titres élevés d'anticorps dirigés contre les lipopolysaccharides et les protéines de la membrane externe de nombreuses bactéries Gram-négatives. Composition principes actifs : 1 ml de solution contient 50 mg de protéines plasmatiques humaines dont au moins 95 % d'immunoglobuline, IgM 6 mg, immunoglobuline A (IgA) 6 mg, immunoglobuline G (IgG) 38 mg. Autres constituants : Glucose monohydraté (27,5 mg/ml), chlorure de sodium (78 μmol/ml), eau pour préparations injectables (ad 1 ml).

Groupe 1 (traitement basé sur le titre d'IgM) : le traitement avec la préparation d'IgM sera initié dès que possible après la randomisation (heure de début maximale autorisée 12 h après la randomisation). Le calcul de la dose est basé sur la distribution des IgM dans un seul compartiment. La première dose de préparation d'IgM sera calculée sur la concentration sérique d'IgM obtenue dans les 24 heures suivant l'apparition du choc pour atteindre des titres sériques supérieurs à 100 mg/dl. Dans les prochains jours, la dose quotidienne de préparation d'IgM sera évaluée individuellement sur la base de l'évaluation matinale des titres sériques d'IgM, dans le but de maintenir les titres sériques d'IgM au-dessus de 100 mg/dl, jusqu'à l'arrêt des médicaments vasoactifs ou le jour 7 après l'inscription. Si le titre sérique est supérieur à 100 mg/dl, la dose quotidienne de préparation d'IgM sera nulle, jusqu'à ce que le titre sérique quotidien diminue en dessous de 100 mg/dl. Dans ce cas, le patient restera dans l'étude bien qu'il ne reçoive pas la dose quotidienne de préparation d'IgM. Si pour une raison quelconque, le résultat des titres sériques d'IgM n'est pas disponible, la dose quotidienne sera calculée en utilisant le dernier résultat d'IgM obtenu dans les 48 heures. Le seuil de 100 mg/dl de titres sériques d'IgM est basé sur des données préliminaires internes non publiées de l'hôpital universitaire de Modène montrant des effets protecteurs par rapport à des niveaux inférieurs d'IgM. Chaque jour, la dose calculée sera administrée en 24 heures en perfusion continue avec un débit de perfusion maximal de 0,4 ml/kg par heure (20 mg/kg par heure) jusqu'à atteindre la dose quotidienne calculée.

La préparation d'IgM sera administrée jusqu'au retrait des médicaments vasoactifs avec un maximum autorisé de 7 jours de traitement et une dose maximale de 350 mg/Kg/jour, comme indiqué dans les expériences précédentes.

Groupe 2 (Traitement plat IgM) : Le traitement IgM sera initié le plus tôt possible après la randomisation (heure de début maximale autorisée 12 h après la randomisation). La dose de préparation IgM sera de 250mg/kg pendant 3 jours, la dose sera administrée en 24 heures en perfusion continue avec un débit de perfusion maximum de 0,4 ml/kg (20mg/kg par heure) jusqu'à atteindre 250mg/kg.

Dans les deux groupes, avant l'inscription à l'étude, il sera permis l'administration d'immunoglobulines intraveineuses (soit immunoglobuline G ou préparation enrichie en IgM) à des doses standard pendant un maximum de 6 heures.

Médicaments concomitants :

En fonction de leur état clinique, les patients seront traités selon les principes des bonnes pratiques cliniques, les directives Survival Sepsis 2016 et le jugement clinique du médecin traitant. Aucune autre thérapie ou traitement pharmacologique ne sera influencé par le protocole d'étude. Il n'y a aucune restriction aux traitements concomitants fournis aux patients de cette étude. Tous les médicaments et traitements concomitants pertinents pris ou administrés dans les 24 heures précédant le dépistage et pendant la période d'étude seront enregistrés.

Critères d'arrêt ou de modification des interventions attribuées :

La durée du traitement à l'étude sera jusqu'au retrait des médicaments vasoactifs avec un maximum autorisé de 7 jours de traitement dans le groupe basé sur le titre IgM et de 3 jours dans le groupe de traitement plat.

Les patients peuvent être prématurément interrompus du protocole d'étude à la discrétion de l'investigateur, en cas d'effet indésirable (y compris un événement indésirable (EI) ou une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, justifie l'arrêt permanent du sujet du protocole d'étude -soins dirigés).

Collecte et gestion des données :

Tout patient répondant aux critères d'inclusion sera inclus et randomisé dans les deux groupes. Les données de l'étude seront collectées tout au long de la période d'étude dans un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) dédié. Le comité de pilotage fournira à l'eCRF les options appropriées pour minimiser les erreurs de saisie : les données incorporeront des intervalles de valeurs fixes non modifiables (pour les variables continues) et un système de codage prédéfini (pour les variables binaires ou catégorielles). La saisie des données sera effectuée et revérifiée par un chercheur dédié dans chaque centre ; afin de limiter les erreurs de collecte, les enregistrements seront revérifiés de manière aléatoire à partir du PI. La collecte de données sera également vérifiée par un moniteur clinique, désigné par l'organisme de recherche sous contrat (CRO), par des appels téléphoniques et des visites sur les sites d'étude, comme convenu avec les enquêteurs. Le moniteur de l'étude sera chargé d'effectuer la surveillance conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques (BPC). Les investigateurs et le CRO conviendront de visites de suivi pour évaluer l'avancement de l'étude, vérifier le respect du protocole, vérifier l'éligibilité des patients, l'exactitude et l'exhaustivité de l'eCRF, vérifier la corrélation entre les données rapportées dans l'eCRF et celles enregistrées dans les documents hospitaliers (dossiers médicaux, registres des patients, etc.), vérifier la bonne déclaration des événements indésirables, vérifier que les évaluations prévues et la documentation de l'étude sont correctement conservées et traitées.

Toutes les données sur les patients inclus seront extrapolées à partir de la documentation clinique et enregistrées dans un eCRF du chercheur adéquatement formé. Les informations démographiques (sexe, âge), les comorbidités, la raison de l'admission en USI, le type d'admission en USI (médical, chirurgie élective, chirurgie d'urgence) seront enregistrés à l'inclusion, la gravité de la maladie grave quantifiée par le Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) sera calculé à partir des données des premières 24 heures de séjour en soins intensifs. Pendant la durée de l'étude, les paramètres cliniques et de laboratoire seront évalués et enregistrés selon les horaires prévus : titres d'IgM, score d'évaluation simplifiée des défaillances d'organes (SOFA) et ses composants, score de défaillance d'organes multiples (score MOF) et ses composants, signes vitaux tels que la moyenne pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, température systémique, diurèse, équilibre hydrique, données de tests de laboratoire de routine tels que l'hémoglobine, le nombre de plaquettes, le nombre de globules blancs, la troponine, les paramètres de coagulation, les paramètres de la fonction hépatique et rénale, la fraction inspirée d'oxygène, résultats d'analyse des gaz du sang, mode de ventilation, besoin d'une thérapie de remplacement rénal, numération des cellules sanguines, protéine C-réactive, procalcitonine, apparition d'infections du sang, des voies respiratoires et des voies urinaires acquises en USI et des micro-organismes impliqués, réactivation des infections virales et échelle MRC .

D'autres paramètres enregistrés comprendront la durée de l'assistance ventilatoire en jours, la durée et le type de traitement antibiotique et antifongique en jours, le besoin et la dose de médicaments vasoactifs.

L'application de traitements fondés sur des données probantes recommandés par les lignes directrices (c. la collecte de sang pour la culture microbiologique, les thérapies antibiotiques et fluides, et l'utilisation éventuelle de thérapies complémentaires spécifiques comme par exemple les stéroïdes et la purification du sang) seront enregistrées.

En tant que banque de sang pour d'éventuelles investigations biochimiques ultérieures (par ex. titres de cytokines, différents biomarqueurs), pour chaque patient qui sera inclus dans l'étude, un échantillon de sang d'environ 6 ml sera prélevé au départ, aux jours 7 et 28 ou à la sortie de l'USI et conservé, après centrifugation, à -70°C dans le laboratoire local de chaque site.

Méthodes d'analyse statistique L'intention de traiter la population sera considérée pour l'analyse primaire. Une analyse statistique descriptive sera effectuée pour décrire chaque variable pertinente. Le test de normalité de Kolmogorov-Smirnov sera effectué afin de vérifier la distribution des variables. Les variables de base seront comparées entre les deux groupes à l'aide du test U de Mann-Whitney ou du test t, selon le cas. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test exact de Fisher. Le résultat principal sera évalué en comparant les proportions de patients vivants dans les deux groupes au jour 28 en utilisant le test exact de Fisher. Pour comparer l'effet du traitement sur les critères de jugement secondaires, on évaluera comme suit : la mortalité toutes causes confondues à la sortie des soins intensifs, à la sortie de l'hôpital et au jour 90 par le test exact de Fisher ; apparition de nouveaux dysfonctionnements d'organes et grade ou dysfonctionnements dans toute la période d'étude par le test exact de Fisher et le test sans distribution tel que le test médian respectivement ; heures sans unité de soins intensifs (IFH) à 28 jours, jours sans hôpital (HFD) à 90 jours, jours sans ventilateur (VFD) à 28 jours, jours sans vasopresseurs (VasoFD) à 28 jours, jours sans antibiotique (AFD) à 28 jours par test sans distribution tel que la médiane ; L'ICU a acquis une faiblesse évaluée avec l'échelle de force musculaire du Medical Research Council (MRC) par analyse de la variance, y compris les termes de traitement, de temps et de centre.

Chaque test sera effectué en considérant une valeur p bilatérale < 0,05 pour la signification statistique. En général, les données catégorielles seront présentées en nombres et en pourcentages, tandis que les variables continues seront présentées en utilisant le nombre de patients, la moyenne, l'écart type, la médiane, le minimum et le maximum. Un intervalle de confiance à 95 % sera calculé pour la variable primaire et les variables secondaires pertinentes.

Analyse en sous-groupe : les résultats primaires et secondaires seront évalués dans des sous-groupes prédéfinis : répartition des scores SAPS II et SOFA (total et pour un seul organe) à l'admission, admissions chirurgicales par rapport aux admissions non chirurgicales, type d'agent pathogène responsable du choc septique , site et type d'infection, distribution des concentrations plasmatiques d'IgM et d'IgG à l'inclusion et au jour 3, distribution des biomarqueurs de la protéine C réactive (CRP) et de la procalcitonine (PCT) à l'inclusion et au jour 3, patients atteints d'une maladie hépatique en phase terminale par rapport à patients sans et patients atteints de tumeurs malignes par rapport aux patients sans.

Surveillance des données Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) indépendant, composé de 2 experts en recherche clinique en réanimation et 1 bio-statisticien sera mis en place avant le recrutement des patients. La Charte du DSMB sera préparée par le comité de pilotage et signée par les membres du DSMB avant le début de l'essai. Le DSMB aura accès à tous les résultats et fera les considérations appropriées sur la pertinence de la taille de l'échantillon, l'efficacité et la qualité du système de collecte de données, la survenue éventuelle d'un événement indésirable suspecté lié au protocole. Le DSMB se réserve le droit d'arrêter l'essai pour des raisons de sécurité.

Analyses ad interim Considérant une approche statistique basée sur deux phases, une analyse intermédiaire est prévue après la randomisation de 178 patients (50% de la taille de l'échantillon) dans le double objectif de contrôler la sécurité et de vérifier l'exactitude des hypothèses retenues pour l'estimation de la taille de l'échantillon concernant le taux d'événements au point final principal par rapport au bénéfice de survie attendu. Avec l'analyse intermédiaire, nous serons en mesure d'évaluer s'il existe une supériorité substantielle d'un traitement. Les résultats obtenus seront évalués par le DSMB et par le comité de pilotage et, en cas de différences significatives de survie entre les deux groupes, tous les patients seront basculés vers le traitement le plus prometteur.

Inconvénients Les études antérieures n'ont pas identifié de risques spécifiques corrélés aux préparations intraveineuses d'immunoglobulines enrichies en IgM. Cependant, tous les patients inclus seront suivis de manière intensive selon les procédures standard de la médecine de soins intensifs et tout événement indésirable suspecté lié au protocole sera signalé au comité de pilotage, au comité de sécurité et de surveillance des données, aux autres centres participants et aux autorités compétentes. Au-delà de l'événement indésirable lié au protocole suspecté, le comité de sécurité et de surveillance des données aura accès à tous les résultats de l'essai et prendra les considérations appropriées sur la pertinence de la taille de l'échantillon, l'efficacité et la qualité du système de collecte de données et a le droit de arrêter l'essai pour des raisons de sécurité ou de futilité.

Éthique et diffusion L'étude sera menée conformément au protocole, à la Déclaration d'Helsinki (1964) et aux modifications et mises à jour ultérieures (Fortaleza, Brésil, octobre 2013). De plus, il est de la responsabilité de l'investigateur de s'assurer que l'étude sera réalisée conformément aux exigences des bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences réglementaires applicables.

Approbation éthique de la recherche L'ensemble du protocole d'étude, y compris le matériel informatif pour les patients et les modules pour le consentement éclairé, sera évalué par le Comité d'éthique local (CE) du centre coordinateur et de tous les centres collaborateurs. L'étude ne commencera pas avant d'avoir obtenu un avis favorable de la CE, l'autorisation de l'autorité compétente et toute autre autorisation requise par la réglementation locale. Toute intention de modifier tout élément du protocole d'origine après la première approbation sera rapidement notifiée au Comité d'éthique et ne sera appliquée qu'après son autorisation écrite.

L'investigateur/promoteur sera responsable de soumettre au comité d'éthique toute modification au protocole.

Consentement et confidentialité Avant l'inclusion dans l'étude, les patients conscients doivent être informés de l'objectif et des procédures cliniques requises par le protocole. Les chercheurs expliqueront le but, les risques et les avantages associés à la participation à l'étude. En outre, les patients seront informés de son droit de se retirer de l'étude à tout moment sans explication et sans perdre le droit à des soins médicaux futurs.

Si le patient est incapable de comprendre ou de donner son consentement (en raison d'un état neurologique compromis), les options de consentement suivantes sont acceptables : (i) Consentement a priori d'un représentant légal (ii) consentement différé d'un représentant légal ; (iii) Consentement tardif du patient ; (iv) renonciation au consentement ; (v) le consentement fourni par un comité d'éthique ou une autre autorité légale. Les options disponibles sur les sites participants individuels seront déterminées par le comité d'éthique concerné et soumises aux lois applicables. Tous les participants qui se rétablissent suffisamment seront autorisés à fournir un consentement éclairé pour la poursuite de la participation à l'étude et l'utilisation des données recueillies pour l'étude. Chaque patient est libre de quitter le protocole d'étude à n'importe quel stade de l'étude et peut demander le retrait de son consentement et, par conséquent, demander l'élimination de toutes ses données de la base de données.

Afin de se conformer aux exigences légales en matière de confidentialité et de traitement des données personnelles sensibles, le décret législatif 30/06/2003 n. 196 sur la protection des données à caractère personnel et Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données, et abrogeant la directive 95/46/CE (règlement général sur la protection des données), chaque patient se verra remettre une fiche d'information sur l'étude à laquelle il participe et devra signer le consentement au traitement des données personnelles.

Les données sur les informations personnelles et privées, y compris les données sensibles, seront traitées conformément à la législation en vigueur sur la protection des données ; les patients seront identifiés par un système de codage et les données enregistrées sous une forme anonyme. Les données collectées seront traitées par l'investigateur dans le but exclusif de répondre aux exigences de la présente étude, et sous une forme anonyme, agrégées dans la base de données de l'étude avec les données obtenues des autres patients participants, uniquement sur la base de la finalisation de l'étude et de la réalisation objectifs.

Les données obtenues ne seront divulguées que sous une forme strictement anonyme et agrégée. L'accès direct aux dossiers médicaux originaux ne pourra être demandé qu'en commanditant le DSMB de l'étude et sera accessible par un représentant du CRO, son délégué pour effectuer le suivi du déroulement de l'essai, le CE ou par les Autorités de Régulation, telles que personnel du ministère italien de la Santé et de l'Agence italienne des médicaments (AIFA) pour vérifier que les informations saisies dans les documents de l'étude sont correctes et que les méthodes garantissant la confidentialité et la confidentialité des données sont respectées.

Politique de diffusion La Circ. Min. Santé N° 6 du 09/02/2002 oblige chaque chercheur qui obtient des résultats d'intérêt pour la santé publique, à publier les résultats dans les 12 mois suivant la fin de l'étude. Tous les patients seront librement d'accord ou non pour participer à l'étude dans la conviction que les résultats seront utiles pour améliorer les connaissances sur leurs pathologies, pour un bénéfice de santé pour eux-mêmes ou pour les autres patients. Dans le respect de leur volonté et dans l'intérêt maximum d'une recherche clinique honnête, les investigateurs conviennent de la nécessité d'assurer la large publication et diffusion de leurs résultats de manière cohérente et responsable sous leur responsabilité. Le coordinateur de l'étude est le propriétaire officiel des données. Le comité directeur a le droit de présenter les méthodes et les résultats de l'étude lors de symposiums et de conférences publiques. Les principales publications de l'essai seront au nom des chercheurs avec un crédit complet attribué à tous les chercheurs et institutions collaborateurs.