Effekt och säkerhet av terapi med IgM-berikat immunglobulin med en personlig dos kontra standarddos hos patienter med septisk chock. (IgM-FAT)

Logisk grund:

Flera kliniska studier har rapporterat att serumimmunoglobulinkoncentrationerna i allmänhet är låga hos patienter med sepsis och att nivån och kinetiken för serumimmunoglobuliner, särskilt immunglobulin M (IgM), på något sätt verkar vara relaterad till patientens resultat. Intravenös administrering av immunglobulinpreparat verkar vara ett lovande behandlingsalternativ på grund av deras pleiotropa effekter på bakterier och värdens svar på infektioner.

I tidigare kliniska erfarenheter har IgM-preparat huvudsakligen administrerats i den dos som rekommenderas av produktresumén (250 mg/kg/dag under tre på varandra följande dagar) oavsett patientens svårighetsgrad och utan någon justering baserat på plasmakoncentrationen av immunglobuliner eller andra biomarkörer. Den senaste förståelsen av den höga heterogeniteten inom patobiologi ledde till att rekommendera ett mer skräddarsytt tillvägagångssätt för patienter med sepsis genom att modulera terapier på basis av specifika kliniska och biologiska markörer. Därför bör strategin för en fast dos numera revideras.

Vår studiehypotes är att en personlig administrering av IgM-berikat immunglobulin, beräknat baserat på serum-IgM-titer hos patienten, kommer att minska dödligheten jämfört med standardbehandling med IgM-berikat immunglobulin (fast eller platt dos).

Studiemål:

Det primära syftet är att verifiera hypotesen att tilläggsbehandling med IgM-berikat immunglobulin med en personlig dos baserad på serum-IgM-titer är effektivare för att minska dödligheten oavsett orsak hos patienter med septisk chock jämfört med en plattdosbehandling. Dödligheten kommer att mätas vid 28 dagar.

Bekräftelsen av effektiviteten av en IgM-titerbaserad dos av IgM-preparat som minskar dödligheten bland patienter med septisk chock kommer att leda till en översyn av den nuvarande kliniska praxisen för användningen av denna tilläggsterapi.

Studiemiljö:

Studien kommer att involvera 12 italienska intensivvårdsenheter (ICU). Rekryteringen av 356 deltagare kommer att slutföras inom cirka 24 månader.

Interventioner:

Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier kommer att slumpmässigt tilldelas en IgM-titerbaserad behandlingsgrupp (Grupp 1) eller en IgM Flat-behandlingsgrupp (grupp 2) i förhållandet 1:1.

Behandlingen som ges till patienter i båda grupperna under denna oberoende studie kommer att vara det IgM-berikade immunglobulinpreparatet (IgM-preparat) (Pentaglobin®, Biotest, Tyskland) som är kommersiellt tillgängligt. IgM-preparatet innehåller höga titrar av antikroppar mot lipopolysackarider och yttermembranproteiner från många gramnegativa bakterier. Sammansättning aktiva ingredienser: 1 ml lösning innehåller humant plasmaprotein 50 mg varav immunglobulin minst 95 %, IgM 6 mg, immunglobulin A (IgA) 6 mg, immunglobulin G (IgG) 38 mg. Övriga beståndsdelar: Glukosmonohydrat (27,5 mg/ml), natriumklorid (78 μmol/ml), vatten för injektionsvätskor (ad 1 ml).

Grupp 1 (IgM-titerbaserad behandling): Behandlingen med IgM-preparat inleds så snart som möjligt efter randomisering (högsta tillåtna starttid 12 timmar efter randomisering). Beräkningen av dosen är baserad på IgM-fördelning i enstaka fack. Den första dosen av IgM-preparat kommer att beräknas på IgM-serumkoncentration erhållen inom 24 timmar efter chockuppkomst för att uppnå serumtitrar över 100 mg/dl. Under de kommande dagarna kommer den dagliga IgM-preparatdosen att bedömas individuellt på basis av IgM-serumtitrar på morgonen, med syftet att bibehålla IgM-serumtitrarna över 100 mg/dl, fram till utsättande av vasoaktiva läkemedel eller dag 7 efter inskrivning. Om serumtitern är över 100 mg/dl kommer den dagliga dosen av IgM-preparat att vara noll, upp till den dagliga serumtitern sjunker under 100 mg/dl. I detta fall kommer patienten att stanna kvar i studien trots att han inte kommer att få den dagliga dosen av IgM-preparat. Om resultatet för IgM-serumtiter av någon anledning inte är tillgängligt, kommer den dagliga dosen att beräknas med det senaste IgM-resultatet som erhållits inom 48 timmar. Tröskeln på 100 mg/dl IgM-serumtitrar är baserad på interna preliminära opublicerade data från Universitetssjukhuset i Modena som visar skyddande effekter jämfört med lägre nivåer av IgM. Dagligen kommer den beräknade dosen att administreras inom 24 timmar i kontinuerlig infusion med en maximal infusionshastighet på 0,4 ml/kg per timme (20 mg/kg per timme) tills den beräknade dagliga dosen uppnås.

IgM-preparat kommer att administreras fram till utsättande av vasoaktiva läkemedel med ett maximalt tillåtet 7 dagars terapi och en maximal dos på 350 mg/kg/dag, som rapporterats från tidigare erfarenheter.

Grupp 2 (IgM Flat-behandling): IgM-behandlingen inleds så snart som möjligt efter randomisering (högsta tillåtna starttid 12 timmar efter randomisering). Dosen av IgM-preparat kommer att vara 250 mg/kg under 3 dagar, dosen kommer att administreras inom 24 timmar i kontinuerlig infusion med en maximal infusionshastighet på 0,4 ml/kg (20 mg/kg per timme) tills den når 250 mg/kg.

I båda grupperna kommer det att tillåtas administrering av intravenösa immunglobuliner (antingen Immunoglobulin G eller IgM-berikat preparat) i standarddoser i högst 6 timmar före inskrivning i studien.

Samtidig medicinering:

Beroende på deras kliniska status kommer patienter att behandlas enligt principerna för Good Clinical Practice, Survival Sepsis guidelines 2016 och den behandlande läkarens kliniska bedömning. Ingen annan farmakologisk terapi eller behandling kommer att påverkas av studieprotokollet. Det finns inga begränsningar för samtidig behandling som ges till patienter i denna studie. Alla relevanta samtidiga mediciner och behandlingar som tagits eller administrerats under 24 timmar före screeningen och under studieperioden kommer att registreras.

Kriterier för att avbryta eller ändra tilldelade insatser:

Studieterapins varaktighet kommer att vara fram till utsättningen av vasoaktiva läkemedel med maximalt 7 dagars terapi i den IgM-titerbaserade gruppen och 3 dagar i den platta behandlingsgruppen.

Patienter kan avbrytas i förtid från studieprotokollet efter utredarens gottfinnande om någon ogynnsam effekt skulle inträffa (inklusive en biverkning (AE) eller kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, motiverar patientens permanenta avbrytande av studieprotokollet. -riktad vård).

Datainsamling och hantering:

Varje patient som uppfyller inklusionskriterierna kommer att inkluderas och randomiseras i de två grupperna. Studiedata kommer att samlas in under hela studieperioden i ett särskilt elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). eCRF kommer att tillhandahållas av styrgruppen med lämpliga alternativ för att minimera datainmatningsfel: data kommer att innehålla fasta värdeintervall som inte kan ändras (för kontinuerliga variabler) och fördefinierade kodsystem (för binära eller kategoriska variabler). Datainmatning kommer att utföras och dubbelkontrolleras av en dedikerad forskare i varje centrum; För att begränsa insamlingsfel kommer poster att kontrolleras slumpmässigt på nytt från PI. Datainsamlingen kommer också att kontrolleras av en Clinical Monitor, tilldelad av kontraktsforskningsorganisationen (CRO), genom telefonsamtal och besök på studieplatserna enligt överenskommelse med utredarna. Studieövervakaren kommer att ansvara för att utföra övervakningen i enlighet med riktlinjer för god klinisk praxis (GCP). Utredarna och CRO kommer att komma överens om övervakningsbesök för att utvärdera studiens framsteg, verifiera att protokollet följs, kontrollera patienters berättigande, eCRF:s noggrannhet och fullständighet, kontrollera korrelationen mellan data som rapporterats i eCRF och de som registrerats. i sjukhushandlingarna (journaler, patientregister etc.), kontrollera att rapportering av biverkningar är korrekt, verifiera att planerade utvärderingar och dokumentation av studien lagras och hanteras korrekt.

All data om de inkluderade patienterna kommer att extrapoleras från den kliniska dokumentationen och registreras i en eCRF från den adekvat utbildade forskaren. Demografisk information (kön, ålder), samsjukligheter, anledning till inläggning på intensivvårdsavdelning, typ av intagning på intensivvård (medicinsk, elektiv kirurgi, akutkirurgi) kommer att registreras vid inkluderingen, svårighetsgraden av kritisk sjukdom kvantifierad av Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) kommer att beräknas av data från de första 24 timmarna av intensivvårdsvistelsen. Under studiens varaktighet kommer kliniska parametrar och laboratorieparametrar att utvärderas och registreras enligt de schemalagda tiderna: IgM-titrar, förenklad organsviktsbedömning (SOFA) poäng och dess komponenter, Multiple Organ Failure-poäng (MOF-poäng) och dess komponenter, vitala tecken som medelvärde artärtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, systemisk temperatur, diures, vätskebalans, data från rutinmässiga laboratorietester såsom hemoglobin, antal blodplättar, antal vita blodkroppar, troponin, koagulativa parametrar, parametrar för lever- och njurfunktion, syreinspirerad fraktion, blodgasanalysresultat, ventilationsläge, behov av njurersättningsterapi, antal blodkroppar, C-reaktivt protein, prokalcitonin, förekomst av ICU-förvärvat blod, luftvägs- och urinvägsinfektion och de inblandade mikroorganismerna, reaktivering av virusinfektioner och MRC-skala .

Andra registrerade parametrar kommer att inkludera varaktigheten av ventilationsstöd i dagar, varaktighet och typ av antibiotika- och svampdödande behandling i dagar, behov och dosen av vasoaktiva läkemedel.

Tillämpningen av evidensbaserade behandlingar som rekommenderas av riktlinjerna (dvs. blodinsamling för mikrobiologisk odling, antibiotika- och vätsketerapier och eventuell användning av specifika tilläggsterapier som till exempel steroider och blodrening) kommer att registreras.

Som en blodbank för eventuella ytterligare biokemiska undersökningar (t.ex. cytokintitrar, olika biomarkörer), för varje patient som kommer att inkluderas i studien kommer ett blodprov på cirka 6 ml att samlas in vid baslinjen, dag 7 och 28 eller ICU-utskrivning och förvaras, efter centrifugering, vid -70°C i lokalt laboratorium på varje plats.

Metoder för statistisk analys Avsikten att behandla populationen kommer att beaktas för den primära analysen. En deskriptiv statistisk analys kommer att utföras för att beskriva varje relevant variabel. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest kommer att utföras för att verifiera fördelningen av variablerna. Baslinjevariabler kommer att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av Mann-Whitney U-testet eller t-testet beroende på vad som är lämpligt. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Fishers Exact-test. Det primära resultatet kommer att bedömas genom jämförelse av andelen patienter som lever i båda grupperna vid dag 28 med Fishers exakta test. För att jämföra behandlingseffekten på de sekundära resultaten kommer att bedömas enligt följande: alla orsaker till dödlighet vid utskrivning på intensivvårdsavdelning, vid utskrivning från sjukhus och vid dag 90 med Fishers exakta test; förekomst av nya organdysfunktioner och grad eller dysfunktioner under hela studieperioden genom Fishers exakta test och distributionsfria test såsom mediantest respektive; lediga timmar på intensivvårdsavdelningar (IFHs) vid 28 dagar, sjukhusfria dagar (HFDs) dag 90, ventilatorfria dagar (VFDs) vid 28 dagar, vasopressorfria dagar (VasoFDs) vid 28 dagar, antibiotikafria dagar (AFDs) vid 28 dagar genom distributionsfritt test såsom median; ICU förvärvad svaghet bedömd med Medical Research Council (MRC) Scale for Muscle Strength genom analys av varians inklusive termer för behandling, tid och centrum.

Varje test kommer att utföras med hänsyn till ett dubbelsidigt p-värde < 0,05 för statistisk signifikans. I allmänhet kommer kategoriska data att presenteras med räkningar och procentsatser, medan kontinuerliga variabler kommer att presenteras med hjälp av antalet patienter, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum. 95 % konfidensintervall kommer att beräknas för den primära variabeln och de relevanta sekundära variablerna.

Subgruppsanalys: De primära och sekundära resultaten kommer att utvärderas i fördefinierade undergrupper: fördelning av SAPS II och SOFA-poäng (totalt och för enstaka organ) vid inläggning, kirurgiska inläggningar jämfört med icke-kirurgiska inläggningar, typ av patogen orsak till septisk chock , plats och typ av infektion, fördelning av IgM- och IgG-plasmakoncentration vid baslinjen och på dag 3, biomarkörer reaktivt protein C (CRP) och prokalcitonin (PCT) fördelning vid baslinjen och på dag 3, patienter med leversjukdom i slutstadiet jämfört med patienter utan och patienter med maligniteter jämfört med patienter utan.

Dataövervakning En oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående av 2 experter inom klinisk forskning inom intensivvård och 1biostatistik kommer att upprättas innan patientregistreringen. DSMB-stadgan kommer att utarbetas av styrkommittén och undertecknas av medlemmarna i DSMB innan rättegången börjar. DSMB kommer att ha tillgång till alla resultat och göra lämpliga överväganden om lämpligheten av urvalsstorleken, effektiviteten och kvaliteten på datainsamlingssystemet, eventuell förekomst av en misstänkt protokollrelaterad biverkning. DSMB har rätt att stoppa rättegången av säkerhetsskäl.

Analyser ad interim Med tanke på ett statistiskt tillvägagångssätt baserat på två faser, planeras en interimsanalys efter randomisering av 178 patienter (50 % av urvalsstorleken) för det dubbla målet att övervaka säkerheten och verifiera riktigheten av de antaganden som gjorts för uppskattning av urvalsstorleken ang. den primära ändpunktshändelsefrekvensen i förhållande till den förväntade överlevnadsvinsten. Med interimsanalysen kommer vi att kunna utvärdera om det finns en påtaglig överlägsenhet av en behandling. De erhållna resultaten kommer att utvärderas av DSMB och av styrkommittén och, vid betydande skillnader i överlevnad mellan de två grupperna, kommer alla patienter att bytas till den mest lovande behandlingen.

Skador Tidigare studier har inte identifierat specifika risker kopplade till intravenösa immunglobulinberedningar berikade med IgM. Alla de inkluderade patienterna kommer dock att övervakas intensivt enligt standardprocedurerna för intensivvårdsmedicin och alla misstänkta protokollrelaterade biverkningar kommer att rapporteras till styrkommittén, datasäkerhets- och övervakningsstyrelsen, andra deltagande centra och behöriga myndigheter. I utöver misstänkt protokollrelaterad negativ händelse kommer datasäkerhets- och övervakningsnämnden att ha tillgång till alla resultat av försöket och göra lämpliga överväganden om lämpligheten av urvalsstorleken, effektiviteten och kvaliteten på datainsamlingssystemet och har rätt att stoppa rättegången av säkerhetsskäl eller meningslöshet.

Etik och spridning Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, Helsingforsdeklarationen (1964) och efterföljande ändringar och uppdateringar (Fortaleza, Brasilien, oktober 2013). Dessutom är det utredarens ansvar att säkerställa att studien kommer att göras i linje med kraven i Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga regulatoriska krav.

Forskningsetisk godkännande Hela studieprotokollet, inklusive informativt material för patienterna och moduler för informerat samtycke, ska utvärderas av den lokala etiska kommittén (EC) från koordineringscentret och alla samarbetscentra. Studien kommer inte att inledas innan man har inhämtat ett positivt utlåtande från EG, behörig myndighets auktorisation och andra tillstånd som krävs enligt lokala bestämmelser. Varje avsikt att ändra någon del av det ursprungliga protokollet efter det första godkännandet kommer omedelbart att meddelas den etiska kommittén och kommer att tillämpas först efter dess skriftliga godkännande.

Utredaren/sponsorn kommer att vara ansvarig för att lämna in eventuella ändringar av protokollet till Etikkommittén.

Samtycke och sekretess Innan de inkluderas i studien måste patienter som är medvetna informeras om syftet och de kliniska procedurerna som krävs enligt protokollet. Utredarna kommer att förklara syftet, riskerna och fördelarna med deltagande i studien. Dessutom kommer patienter att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan förklaring och utan att förlora rätten till framtida medicinsk vård.

Om patienten inte kommer att kunna förstå eller ge sitt samtycke (på grund av nedsatt neurologisk status), är följande samtyckesalternativ acceptabla: (i) A priori samtycke från en juridisk representant (ii) försenat samtycke från en juridisk representant; (iii) Försenat samtycke från patienten; (iv) avstående från samtycke; (v) samtycke från en etisk kommitté eller annan juridisk myndighet. Vilka alternativ som finns tillgängliga på enskilda deltagande webbplatser kommer att bestämmas av den relevanta etiska kommittén och omfattas av tillämplig lag. Alla deltagare som återhämtar sig tillräckligt kommer att tillåtas ge informerat samtycke för pågående studiedeltagande och användning av data som samlats in för studien. Varje patient är fri att lämna studieprotokollet när som helst i studien och kan begära att få tillbaka sitt samtycke och följaktligen att begära att alla hans data tas bort från databasen.

För att följa rättsliga krav angående integritet och behandling av känsliga personuppgifter, lagstiftningsdekret 30/06/2003 n. 196 om skydd av personuppgifter och Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2016/679 av den 27 april 2016 om skydd för fysiska personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter, och upphävande av direktiv 95/46/EG (allmän dataskyddsförordning), kommer varje patient att få ett informationsblad om studien de deltar i och kommer att bli ombedd att underteckna samtycke till behandling av personuppgifter.

Data om personlig och privat information, inklusive vettig data, kommer att behandlas enligt gällande lagstiftning om dataskydd; patienter kommer att identifieras med ett kodsystem och data registreras i anonym form. Insamlade data kommer att behandlas av utredaren i det exklusiva syftet att uppfylla de aktuella studiekraven, och i anonym form, samlas in i studiedatabasen med data som erhållits från de andra patienterna som deltar, enbart på basis av slutförandet av studien och prestation. mål.

Erhållen data kommer inte att avslöjas utom i strikt anonym och aggregerad form. Direkt tillgång till de ursprungliga medicinska journalerna kan endast begäras genom att beställa DSMB av studien och kommer att vara tillgänglig för en representant för CRO, dess delegat för att utföra övervakning av försökets genomförande, EC eller av tillsynsmyndigheterna, som t.ex. personal från det italienska hälsoministeriet och den italienska läkemedelsmyndigheten (AIFA) för att verifiera att informationen i studiedokumenten är korrekt och att metoder som garanterar integriteten och sekretessen för uppgifterna respekteras.

Spridningspolicy The Circ. Min. Hälsa nr 6 av 09/02/2002 ålägger varje forskare som får några resultat av intresse för folkhälsan att publicera resultaten inom 12 månader från studiens slut. Alla patienter kommer fritt att gå med eller avstå från att delta i studien i tron ​​att resultaten kommer att vara användbara för att förbättra kunskapen om deras patologier, till hälsonytta för dem själva eller andra patienter. För att respektera sin vilja och i största möjliga intresse av ärlig klinisk forskning är utredarna överens om behovet av att säkerställa en bred publicering och spridning av sina resultat på ett konsekvent och ansvarsfullt sätt under deras ansvar. Studiekoordinatorn är den officiella dataägaren. Styrgruppen har rätt att presentera metoder och resultat av studien vid offentliga symposier och konferenser. De huvudsakliga publikationerna från rättegången kommer att vara i utredarnas namn med full kredit tilldelad alla samarbetande utredare och institutioner.