Eficácia e segurança da terapia com imunoglobulina enriquecida com IgM em dose personalizada versus dose padrão em pacientes com choque séptico. (IgM-FAT)

Justificativa:

Vários estudos clínicos relataram que as concentrações séricas de imunoglobulinas são geralmente baixas em pacientes com sepse e que o nível e a cinética das imunoglobulinas séricas, particularmente a imunoglobulina M (IgM), parecem estar de alguma forma relacionados ao resultado do paciente. A administração intravenosa de preparações de imunoglobulinas parece ser uma opção de tratamento promissora devido aos seus efeitos pleiotrópicos nas bactérias e na resposta do hospedeiro às infecções.

Em experiências clínicas anteriores, a preparação de IgM foi administrada principalmente na dosagem recomendada pelo Resumo das Características do Medicamento (250 mg/Kg/dia por três dias consecutivos), independentemente da gravidade do paciente e sem qualquer ajuste baseado na concentração plasmática de imunoglobulinas ou outros biomarcadores. A recente compreensão da alta heterogeneidade na patobiologia levou a recomendar uma abordagem mais personalizada em pacientes com sepse, modulando terapias com base em marcadores clínicos e biológicos específicos. Portanto, atualmente a estratégia de dose fixa deve ser revista.

A hipótese do nosso estudo é que uma administração personalizada de imunoglobulina enriquecida com IgM, calculada com base nos títulos séricos de IgM do paciente, diminuirá a mortalidade em comparação com o tratamento padrão com imunoglobulina enriquecida com IgM (dose fixa ou plana).

Objetivo do estudo:

O objetivo principal é verificar a hipótese de que a terapia adjuvante com imunoglobulina enriquecida com IgM com uma dose personalizada baseada em títulos séricos de IgM é mais eficaz na redução da mortalidade por qualquer causa em pacientes com choque séptico em comparação com uma terapia de dose plana. A mortalidade será medida aos 28 dias.

A confirmação da eficácia de uma dose baseada em título de IgM de preparação de IgM reduzindo a taxa de mortalidade entre pacientes com choque séptico levará a uma revisão da prática clínica atual no uso desta terapia adjuvante.

Ambiente de estudo:

O estudo envolverá 12 Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) italianas. O recrutamento de 356 participantes será concluído em cerca de 24 meses.

Intervenções:

Os pacientes que satisfizerem todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão serão designados aleatoriamente para um grupo de tratamento baseado em título de IgM (Grupo 1) ou um grupo de tratamento IgM Flat (grupo 2) em uma proporção de 1:1.

O tratamento administrado aos pacientes de ambos os grupos durante este estudo independente será a preparação de imunoglobulina enriquecida com IgM (preparação de IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Alemanha) disponível comercialmente. A preparação de IgM contém altos títulos de anticorpos contra lipopolissacarídeos e proteínas da membrana externa de muitas bactérias Gram-negativas. Ingredientes ativos da composição: 1 ml de solução contém proteína plasmática humana 50 mg, dos quais imunoglobulina pelo menos 95%, IgM 6 mg, imunoglobulina A (IgA) 6 mg, imunoglobulina G (IgG) 38 mg. Outros constituintes: Glicose monohidratada (27,5 mg/ml), cloreto de sódio (78 μmol/ml), água para preparações injetáveis ​​(ad 1 ml).

Grupo 1 (tratamento baseado em título de IgM): O tratamento com preparação de IgM será iniciado o mais rápido possível após a randomização (tempo máximo permitido de início 12h após a randomização). O cálculo da dose é baseado na distribuição de compartimento único de IgM. A primeira dose da preparação de IgM será calculada pela concentração sérica de IgM obtida em 24 horas após o aparecimento do choque para atingir títulos séricos acima de 100mg/dl. Nos próximos dias, a dose diária de preparação de IgM será avaliada individualmente com base na avaliação matinal dos títulos séricos de IgM, com o objetivo de manter os títulos séricos de IgM acima de 100mg/dl, até a suspensão das drogas vasoativas ou dia 7 após a inclusão. Se o título sérico estiver acima de 100 mg/dl, a dose diária de preparação de IgM será zero, até que o título sérico diário diminua abaixo de 100 mg/dl. Neste caso, o paciente permanecerá no estudo apesar de não receber a dose diária de preparação de IgM. Se, por qualquer motivo, o resultado dos títulos séricos de IgM não estiver disponível, a dose diária será calculada usando o último resultado de IgM obtido em 48 horas. O limite de 100 mg/dl de títulos séricos de IgM é baseado em dados preliminares internos não publicados do Hospital Universitário de Modena, mostrando efeitos protetores em comparação com níveis mais baixos de IgM. Diariamente, a dose calculada será administrada em 24 horas em infusão contínua com velocidade máxima de infusão de 0,4 ml/kg por hora (20mg/kg por hora) até atingir a dose diária calculada.

A preparação de IgM será administrada até a retirada das drogas vasoativas com um máximo permitido de 7 dias de terapia e uma dose máxima de 350mg/Kg/dia, conforme relatado em experiências anteriores.

Grupo 2 (tratamento IgM Flat): O tratamento IgM será iniciado o mais rápido possível após a randomização (tempo máximo permitido de início 12h após a randomização). A dose da preparação IgM será de 250mg/kg por 3 dias, a dose será administrada em 24 horas em infusão contínua com taxa de infusão máxima de 0,4 ml/kg (20mg/kg por hora) até atingir 250mg/kg.

Em ambos os grupos, antes da inclusão no estudo, será permitida a administração de imunoglobulinas intravenosas (seja Imunoglobulina G ou preparação enriquecida com IgM) em dosagens padrão por no máximo 6 horas.

Medicamentos concomitantes:

Dependendo de seu estado clínico, os pacientes serão tratados de acordo com os princípios das Boas Práticas Clínicas, Diretrizes de Sobrevivência de Sepse de 2016 e julgamento clínico do médico assistente. Nenhuma outra terapia ou tratamento farmacológico será influenciado pelo protocolo do estudo. Não há restrições aos tratamentos concomitantes fornecidos aos pacientes neste estudo. Todos os medicamentos e tratamentos concomitantes relevantes tomados ou administrados nas 24 horas anteriores à triagem e durante o período do estudo serão registrados.

Critérios para descontinuar ou modificar as intervenções alocadas:

A duração da terapia do estudo será até a retirada das drogas vasoativas com um máximo permitido de 7 dias de terapia no grupo baseado em título de IgM e 3 dias no grupo de tratamento Flat.

Os pacientes podem ser descontinuados prematuramente do protocolo do estudo, a critério do investigador, caso ocorra algum efeito adverso (incluindo um evento adverso (EA) ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, justifique a descontinuação permanente do protocolo do estudo pelo sujeito cuidado dirigido).

Coleta e gerenciamento de dados:

Todo paciente que atender aos critérios de inclusão será incluído e randomizado nos dois grupos. Os dados do estudo serão coletados ao longo de todo o período do estudo em um Formulário de Relato de Caso eletrônico dedicado (eCRF). O eCRF será fornecido pelo comitê gestor com as opções apropriadas para minimizar os erros de entrada de dados: os dados irão incorporar intervalos de valores fixos inalteráveis ​​(para variáveis ​​contínuas) e sistema de codificação pré-definido (para variáveis ​​binárias ou categóricas). A entrada de dados será realizada e verificada duas vezes por um pesquisador dedicado em cada centro; a fim de limitar os erros de coleta, os registros serão verificados aleatoriamente no PI. A coleta de dados também será verificada por um Monitor Clínico, designado pela organização de pesquisa contratada (CRO), por telefonemas e visitas aos locais de estudo conforme acordado com os investigadores. O monitor do estudo será responsável por realizar o monitoramento de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas (BPC). Os investigadores e o CRO concordarão com as visitas de monitoramento para avaliar o progresso do estudo, verificar a adesão ao protocolo, verificar a elegibilidade dos pacientes, a precisão e integridade do eCRF, verificar a correlação entre os dados relatados no eCRF e os registrados nos documentos hospitalares (prontuários, registros de pacientes, etc.), verificar o registro correto de eventos adversos, verificar se as avaliações planejadas e a documentação do estudo são armazenadas e manuseadas adequadamente.

Todos os dados sobre os pacientes incluídos serão extrapolados da documentação clínica e registrados em um eCRF do pesquisador devidamente treinado. Informações demográficas (sexo, idade), comorbidades, motivo da admissão na UTI, tipo de admissão na UTI (médica, cirurgia eletiva, cirurgia de emergência) serão registradas na inclusão, gravidade da doença crítica quantificada pelo Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) será calculado pelos dados das primeiras 24 horas de internação na UTI. Durante a duração do estudo, os parâmetros clínicos e laboratoriais serão avaliados e registrados de acordo com os horários programados: títulos de IgM, avaliação simplificada de falência de órgãos (SOFA) e seus componentes, pontuação de falha de múltiplos órgãos (escore MOF) e seus componentes, sinais vitais, como média pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura sistêmica, diurese, balanço hídrico, dados de exames laboratoriais de rotina, como hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos, troponina, parâmetros de coagulação, parâmetros de função hepática e renal, fração inspirada de oxigênio, resultados da gasometria, modo ventilatório, necessidade de terapia renal substitutiva, hemograma, proteína C-reativa, procalcitonina, ocorrência de sangue adquirido na UTI, infecção respiratória e do trato urinário e microrganismos implicados, reativação de infecções virais e escala MRC .

Outros parâmetros registrados incluirão a duração do suporte ventilatório em dias, duração e tipo de terapia antibiótica e antifúngica em dias, necessidade e dose de drogas vasoativas.

A aplicação de tratamentos baseados em evidências recomendados pelas diretrizes (ou seja, coleta de sangue para cultura microbiológica, terapias com antibióticos e fluidos, e o eventual uso de terapias adjuvantes específicas como, por exemplo, esteróides e purificação do sangue) serão registrados.

Como banco de sangue para possíveis investigações bioquímicas adicionais (p. títulos de citocinas, diferentes biomarcadores), para cada paciente que será incluído no estudo, uma amostra de sangue de cerca de 6 ml será coletada na linha de base, dia 7 e 28 ou alta da UTI e armazenada, após centrifugação, a -70°C no laboratório local de cada local.

Métodos de análise estatística A intenção de tratar a população será considerada para a análise primária. Uma análise estatística descritiva será realizada para descrever cada variável relevante. O teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov será realizado para verificar a distribuição das variáveis. As variáveis ​​basais serão comparadas entre os dois grupos usando o teste U de Mann-Whitney ou o teste t, conforme apropriado. As variáveis ​​categóricas serão comparadas por meio do teste Exato de Fisher. O desfecho primário será avaliado pela comparação das proporções de pacientes vivos em ambos os grupos no dia 28 usando o teste exato de Fisher. Para comparar o efeito do tratamento nos desfechos secundários, serão avaliados: todas as causas de mortalidade na alta da UTI, na alta hospitalar e no dia 90 pelo teste exato de Fisher; ocorrência de novas disfunções orgânicas e grau ou disfunções em todo o período do estudo pelo teste exato de Fisher e teste livre de distribuição, como teste da mediana, respectivamente; horas livres na unidade de terapia intensiva (IFHs) em 28 dias, dias livres hospitalares (HFDs) no dia 90, dias sem ventilação mecânica (VFDs) em 28 dias, dias sem vasopressores (VasoFDs) em 28 dias, dias sem antibióticos (AFDs) aos 28 dias por teste sem distribuição, como mediana; Fraqueza adquirida na UTI avaliada com a Escala do Conselho de Pesquisa Médica (MRC) para Força Muscular por análise de variância, incluindo termos para tratamento, tempo e centro.

Todo teste será realizado considerando um p-valor bilateral < 0,05 para significância estatística. Em geral, os dados categóricos serão apresentados por contagens e porcentagens, enquanto as variáveis ​​contínuas serão apresentadas por número de pacientes, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo. O intervalo de confiança de 95% será calculado para a variável primária e as variáveis ​​secundárias relevantes.

Análise de subgrupo: Os desfechos primários e secundários serão avaliados em subgrupos pré-definidos: distribuição do escore SAPS II e SOFA (total e para órgão único) na admissão, internações cirúrgicas comparadas com internações não cirúrgicas, tipo de patógeno causador do choque séptico , local e tipo de infecção, distribuição da concentração plasmática de IgM e IgG no início e no dia 3, distribuição de biomarcadores proteína C reativa (PCR) e procalcitonina (PCT) no início e no dia 3, pacientes com doença hepática terminal em comparação com pacientes sem e pacientes com malignidades em comparação com pacientes sem.

Monitoramento de dados Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente, composto por 2 especialistas em pesquisa clínica em terapia intensiva e 1 bioestatística será estabelecido antes da inscrição do paciente. A Carta do DSMB será preparada pelo comitê diretivo e assinada pelos membros do DSMB antes do início do julgamento. O DSMB terá acesso a todos os resultados e fará as devidas considerações sobre a adequação do tamanho da amostra, a eficiência e qualidade do sistema de coleta de dados, eventual ocorrência de suspeita de evento adverso relacionado ao protocolo. O DSMB tem o direito de interromper o julgamento por razões de segurança.

Análises ad interim Considerando uma abordagem estatística baseada em duas fases, uma análise interina é planejada após a randomização de 178 pacientes (50% do tamanho da amostra) com o duplo objetivo de monitorar a segurança e verificar a precisão das suposições feitas para a estimativa do tamanho da amostra em relação a taxa de eventos de desfecho primário em relação ao benefício de sobrevida antecipado. Com a análise interina, poderemos avaliar se há superioridade substancial de um tratamento. Os resultados obtidos serão avaliados pelo DSMB e pelo comitê gestor e, em caso de diferenças significativas na sobrevida entre os dois grupos, todos os pacientes serão transferidos para o tratamento mais promissor.

Danos Estudos anteriores não identificaram riscos específicos relacionados a preparações de imunoglobulinas intravenosas enriquecidas com IgM. No entanto, todos os pacientes incluídos serão monitorados intensivamente seguindo os procedimentos padrão de medicina intensiva e qualquer evento adverso suspeito relacionado ao protocolo será relatado ao comitê gestor, ao conselho de segurança e monitoramento de dados, a outros centros participantes e às autoridades competentes. Além da suspeita de evento adverso relacionado ao protocolo, o conselho de monitoramento e segurança de dados terá acesso a todos os resultados do estudo e fará as devidas considerações sobre a adequação do tamanho da amostra, a eficiência e a qualidade do sistema de coleta de dados e tem o direito de interromper o julgamento por razões de segurança ou futilidade.

Ética e divulgação O estudo será conduzido de acordo com o protocolo, a Declaração de Helsinque (1964) e posteriores alterações e atualizações (Fortaleza, Brasil, outubro de 2013). Além disso, é responsabilidade do investigador garantir que o estudo seja realizado de acordo com os requisitos das Boas Práticas Clínicas (BPC) e os requisitos regulamentares aplicáveis.

Aprovação da ética em pesquisa Todo o protocolo do estudo, incluindo material informativo para os pacientes e módulos para o consentimento informado, será avaliado pelo Comitê de Ética (CE) local do centro coordenador e de todos os centros colaboradores. O estudo não será iniciado antes de obter um parecer favorável da CE, da Autorização da Autoridade Competente e de qualquer outra autorização exigida pela regulamentação local. Toda intenção de modificar qualquer elemento do protocolo original após a primeira aprovação será prontamente notificada ao Comitê de Ética e será aplicada somente após sua autorização por escrito.

O investigador/patrocinador será responsável por submeter ao Comitê de Ética quaisquer alterações ao protocolo.

Consentimento e confidencialidade Antes da inclusão no estudo, os pacientes conscientes devem ser informados sobre o objetivo e os procedimentos clínicos exigidos pelo protocolo. Os investigadores explicarão o propósito, os riscos e os benefícios associados à participação no estudo. Além disso, os pacientes serão informados de seu direito de desistir do estudo a qualquer momento sem explicação e sem perder o direito a cuidados médicos futuros.

Se o paciente for incapaz de compreender ou de dar o seu consentimento (devido ao estado neurológico comprometido), as seguintes opções de consentimento são aceitáveis: (i) consentimento a priori de um representante legal (ii) consentimento tardio de um representante legal; (iii) Consentimento tardio do paciente; (iv) renúncia ao consentimento; (v) consentimento fornecido por um comitê de ética ou outra autoridade legal. Quais opções estão disponíveis em sites participantes individuais serão determinadas pelo comitê de ética relevante e sujeitas às leis aplicáveis. Todos os participantes que se recuperarem suficientemente poderão fornecer consentimento informado para a participação no estudo em andamento e o uso dos dados coletados para o estudo. Todo paciente é livre para sair do protocolo do estudo em qualquer fase do estudo e pode solicitar a retirada de seu consentimento e, consequentemente, solicitar a eliminação de todos os seus dados do banco de dados.

Para cumprir os requisitos legais relativos à privacidade e ao processamento de dados pessoais sensíveis, o Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sobre a proteção de dados pessoais e Regulamento (UE) 2016/679 do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de abril de 2016 sobre a proteção de pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados, e revogando a Directiva 95/46/CE (Regulamento Geral de Protecção de Dados), será entregue a cada paciente uma ficha informativa sobre o estudo em que participa e será solicitada a assinatura do consentimento para o tratamento dos dados pessoais.

Dados sobre informações pessoais e privadas, inclusive dados sensíveis, serão tratados seguindo a legislação vigente sobre proteção de dados; os pacientes serão identificados com um sistema de codificação e dados registrados de forma anônima. Os dados coletados serão processados ​​pelo Investigador com o propósito exclusivo de cumprir os requisitos do presente estudo e, de forma anônima, agregados no banco de dados do estudo com os dados obtidos dos outros pacientes participantes, exclusivamente com base na finalização do estudo e realização Objetivos.

Os dados obtidos não serão divulgados, exceto de forma estritamente anônima e agregada. O acesso direto aos registros médicos originais pode ser solicitado apenas mediante o comissionamento do DSMB do estudo e será acessível por um representante do CRO, seu delegado para realizar o monitoramento na condução do estudo, o CE ou pelas Autoridades Regulatórias, como pessoal do Ministério da Saúde italiano e da Agência Italiana de Medicamentos (AIFA) para verificar se as informações inseridas nos documentos do estudo estão corretas e os métodos que garantem a privacidade e confidencialidade dos dados são respeitados.

Política de divulgação O Circ. mín. A Saúde N° 6 de 09/02/2002 obriga cada pesquisador que obtiver algum resultado de interesse para a saúde pública, a publicar os resultados no prazo de 12 meses a partir do término do estudo. Todos os pacientes concordarão ou discordarão livremente em participar do estudo na crença de que os resultados serão úteis para melhorar o conhecimento sobre suas patologias, para benefício da saúde própria ou de outros pacientes. Para respeitar a sua vontade e no interesse máximo da investigação clínica honesta, os investigadores concordam na necessidade de assegurar a ampla publicação e difusão dos seus resultados de forma consistente e responsável sob a sua responsabilidade. O coordenador do estudo é o proprietário oficial dos dados. O comitê diretivo tem o direito de apresentar métodos e resultados do estudo em simpósios e conferências públicas. As principais publicações do ensaio estarão em nome dos investigadores com crédito total atribuído a todos os investigadores e instituições colaboradores.