Эффективность и безопасность терапии IgM-обогащенным иммуноглобулином в индивидуальной дозе по сравнению со стандартной дозой у пациентов с септическим шоком. (IgM-FAT)

Обоснование:

Несколько клинических исследований показали, что концентрация иммуноглобулинов в сыворотке обычно низкая у пациентов с сепсисом и что уровень и кинетика сывороточных иммуноглобулинов, особенно иммуноглобулина М (IgM), по-видимому, каким-то образом связаны с исходом заболевания. Внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов представляется многообещающим вариантом лечения из-за их плейотропного действия на бактерии и реакции хозяина на инфекцию.

В предшествующем клиническом опыте препараты IgM в основном вводили в дозировке, рекомендованной Краткой характеристикой препарата (250 мг/кг/день в течение трех дней подряд), независимо от тяжести состояния пациента и без каких-либо корректировок, основанных на концентрации иммуноглобулинов в плазме или других биомаркерах. Недавнее понимание высокой гетерогенности в патобиологии привело к рекомендации более индивидуального подхода к пациентам с сепсисом путем модулирования терапии на основе специфических клинических и биологических маркеров. Поэтому в настоящее время стратегия фиксированной дозы должна быть пересмотрена.

Гипотеза нашего исследования состоит в том, что персонализированное введение иммуноглобулина, обогащенного IgM, рассчитанное на основе титров IgM в сыворотке пациента, снизит смертность по сравнению со стандартным лечением иммуноглобулином, обогащенным IgM (фиксированная или фиксированная доза).

Цель исследования:

Основная цель состоит в том, чтобы проверить гипотезу о том, что дополнительная терапия обогащенным IgM иммуноглобулином с персонализированной дозой, основанной на титрах IgM в сыворотке, более эффективна в снижении смертности от любой причины у пациентов с септическим шоком по сравнению с терапией фиксированной дозой. Смертность будет измеряться через 28 дней.

Подтверждение эффективности дозы препарата IgM на основе титра IgM, снижающей уровень смертности среди пациентов с септическим шоком, приведет к пересмотру существующей клинической практики применения этой дополнительной терапии.

Учебная обстановка:

В исследовании примут участие 12 итальянских отделений интенсивной терапии (ОИТ). Набор 356 участников будет завершен примерно через 24 месяца.

Вмешательства:

Пациенты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие критериям исключения, будут случайным образом распределены в группу лечения на основе титра IgM (группа 1) или группу лечения IgM Flat (группа 2) в соотношении 1:1.

Лечение пациентов обеих групп в ходе этого независимого исследования будет состоять из имеющегося в продаже препарата иммуноглобулина, обогащенного IgM (препарат IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Германия). Препарат IgM содержит высокие титры антител против липополисахаридов и белков внешней мембраны многих грамотрицательных бактерий. Состав: действующие вещества: 1 мл раствора содержит белок плазмы человека 50 мг, из которых иммуноглобулин не менее 95 %, IgM 6 мг, иммуноглобулин A (IgA) 6 мг, иммуноглобулин G (IgG) 38 мг. Другие составляющие: моногидрат глюкозы (27,5 мг/мл), хлорид натрия (78 мкмоль/мл), вода для инъекций (до 1 мл).

Группа 1 (лечение на основе титра IgM): лечение препаратом IgM будет начато как можно скорее после рандомизации (максимально допустимое время начала через 12 часов после рандомизации). Расчет дозы основан на распределении IgM в одном компартменте. Первая доза препарата IgM будет рассчитываться по концентрации IgM в сыворотке, полученной в течение 24 часов после возникновения шока, для достижения титров в сыворотке выше 100 мг/дл. В последующие дни суточная доза препарата IgM будет оцениваться индивидуально на основании утренней оценки титра IgM в сыворотке с целью поддержания титра IgM в сыворотке выше 100 мг/дл до прекращения приема вазоактивных препаратов или на 7-й день после зачисления. Если титр в сыворотке выше 100 мг/дл, суточная доза IgM-препарата будет равна нулю до тех пор, пока суточный титр в сыворотке не упадет ниже 100 мг/дл. В этом случае пациент останется в исследовании, несмотря на то, что не получит суточную дозу препарата IgM. Если по какой-либо причине результат титров IgM в сыворотке недоступен, суточная доза будет рассчитываться с использованием последнего результата IgM, полученного в течение 48 часов. Пороговое значение титров IgM в сыворотке 100 мг/дл основано на внутренних предварительных неопубликованных данных университетской больницы Модены, демонстрирующих защитные эффекты по сравнению с более низкими уровнями IgM. Ежедневно рассчитанная доза будет вводиться в течение 24 часов непрерывной инфузией с максимальной скоростью инфузии 0,4 мл/кг в час (20 мг/кг в час) до достижения расчетной суточной дозы.

Препарат IgM будет вводиться до отмены вазоактивных препаратов с максимально разрешенным 7-дневным курсом терапии и максимальной дозой 350 мг/кг/день, как сообщалось из предыдущего опыта.

Группа 2 (лечение IgM Flat): лечение IgM будет начато как можно скорее после рандомизации (максимально допустимое время начала через 12 часов после рандомизации). Доза препарата IgM будет составлять 250 мг/кг в течение 3 дней, доза будет вводиться в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии с максимальной скоростью инфузии 0,4 мл/кг (20 мг/кг в час) до достижения 250 мг/кг.

В обеих группах перед включением в исследование будет разрешено внутривенное введение иммуноглобулинов (либо иммуноглобулина G, либо препарата, обогащенного IgM) в стандартных дозировках в течение максимум 6 часов.

Сопутствующие препараты:

В зависимости от клинического состояния пациентов будут лечить в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, рекомендациями по выживанию при сепсисе 2016 г. и клиническим заключением лечащего врача. Никакая другая фармакологическая терапия или лечение не будут зависеть от протокола исследования. В этом исследовании нет ограничений на сопутствующее лечение, предоставляемое пациентам. Все соответствующие сопутствующие лекарства и методы лечения, принятые или назначенные за 24 часа до скрининга и в течение периода исследования, будут зарегистрированы.

Критерии прекращения или изменения назначенных вмешательств:

Продолжительность исследуемой терапии будет составлять до отмены вазоактивных препаратов с максимально допустимым сроком терапии 7 дней в группе, основанной на титре IgM, и 3 дня в группе лечения Flat.

Пациенты могут быть досрочно исключены из протокола исследования по усмотрению исследователя в случае возникновения любого неблагоприятного эффекта (включая нежелательное явление (НЯ) или клинически значимую лабораторную аномалию, которая, по мнению исследователя, требует постоянного прекращения участия субъекта в протоколе исследования. - направленный уход).

Сбор и управление данными:

Каждый пациент, отвечающий критериям включения, будет включен и рандомизирован в две группы. Данные исследования будут собираться в течение всего периода исследования в специальной электронной форме истории болезни (eCRF). Руководящий комитет предоставит eCRF надлежащие варианты для сведения к минимуму ошибок при вводе данных: данные будут включать неизменяемые фиксированные интервалы значений (для непрерывных переменных) и предопределенную систему кодирования (для двоичных или категориальных переменных). Ввод данных будет выполняться и перепроверяться специальным исследователем в каждом центре; чтобы ограничить количество ошибок при сборе, записи будут случайным образом перепроверяться из PI. Сбор данных также будет проверяться клиническим наблюдателем, назначенным контрактной исследовательской организацией (CRO), посредством телефонных звонков и посещений исследовательских центров по согласованию с исследователями. Монитор исследования будет нести ответственность за проведение мониторинга в соответствии с рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP). Исследователи и CRO договариваются о контрольных визитах для оценки хода исследования, проверки соблюдения протокола, проверки соответствия пациентов критериям, точности и полноты электронной ИРК, проверки корреляции между данными, представленными в электронной ИРК, и данными, записанными в больничных документах (медицинских картах, реестрах пациентов и т. д.), проверьте правильность сообщения о нежелательных явлениях, убедитесь, что запланированные оценки и документация исследования хранятся и обрабатываются должным образом.

Все данные о включенных пациентах будут экстраполированы из клинической документации и записаны в eCRF от надлежащим образом подготовленного исследователя. Демографическая информация (пол, возраст), сопутствующие заболевания, причина госпитализации в ОИТ, тип госпитализации в ОИТ (лечебная, плановая хирургия, неотложная хирургия) будут зарегистрированы при включении, тяжесть критического заболевания, количественно определяемая по упрощенной шкале острой физиологии II ( SAPS II) будет рассчитываться по данным за первые 24 часа пребывания в отделении интенсивной терапии. В течение всего периода исследования клинические и лабораторные параметры будут оцениваться и записываться в соответствии с графиком: титры IgM, оценка упрощенной оценки органной недостаточности (SOFA) и ее компоненты, оценка полиорганной недостаточности (оценка MOF) и ее компоненты, жизненные показатели, такие как среднее значение артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, системная температура, диурез, баланс жидкости, данные рутинных лабораторных анализов, такие как гемоглобин, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, тропонин, параметры коагуляции, параметры функции печени и почек, кислородная фракция, результаты газового анализа крови, режим вентиляции, потребность в заместительной почечной терапии, количество клеток крови, С-реактивный белок, прокальцитонин, наличие крови в отделении интенсивной терапии, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей и сопутствующие микроорганизмы, реактивация вирусных инфекций и шкала MRC .

Другими регистрируемыми параметрами будут продолжительность искусственной вентиляции легких в днях, продолжительность и тип антибиотико- и противогрибковой терапии в днях, потребность и доза вазоактивных препаратов.

Применение доказательных методов лечения, рекомендованных руководствами (т. забор крови для микробиологического посева, антибиотикотерапия и инфузионная терапия, а также возможное использование специфических дополнительных терапий, таких как, например, стероиды и очистка крови).

В качестве банка крови для возможных дальнейших биохимических исследований (например, титры цитокинов, различные биомаркеры), у каждого пациента, который будет включен в исследование, будет взят образец крови объемом около 6 мл в начале исследования, на 7 и 28 день или при выписке из отделения интенсивной терапии и после центрифугирования будет храниться при -70°C в локальная лаборатория каждой площадки.

Методы статистического анализа При первичном анализе будет учитываться намерение лечить популяцию. Для описания каждой соответствующей переменной будет проведен описательный статистический анализ. Для проверки распределения переменных будет проведен критерий нормальности Колмогорова-Смирнова. Исходные переменные будут сравниваться между двумя группами с использованием U-критерия Манна-Уитни или t-критерия, в зависимости от ситуации. Категориальные переменные будут сравниваться с использованием точного критерия Фишера. Первичный исход будет оцениваться путем сравнения доли выживших пациентов в обеих группах на 28-й день с использованием точного критерия Фишера. Для сравнения влияние лечения на вторичные исходы будут оцениваться следующим образом: смертность от всех причин при выписке из ОИТ, при выписке из больницы и на 90-й день с помощью точного критерия Фишера; появление новых органных дисфункций и степень или дисфункции в течение всего периода исследования по точному критерию Фишера и критерию без распределения, такому как медианный критерий, соответственно; свободные часы отделения интенсивной терапии (IFH) на 28-й день, дни без стационара (HFD) на 90-й день, дни без ИВЛ (VFD) на 28-й день, дни без вазопрессоров (VasoFDs) на 28-й день, дни без антибиотиков (AFD) на 28-й день с помощью теста без распределения, такого как медиана; Слабость, приобретенная в отделении интенсивной терапии, оценивалась с помощью шкалы мышечной силы Совета медицинских исследований (MRC) путем анализа дисперсии, включая условия лечения, время и центр.

Каждый тест будет проводиться с учетом двустороннего значения p <0,05 для статистической значимости. Как правило, категориальные данные будут представлены с использованием количества и процентов, в то время как непрерывные переменные будут представлены с использованием количества пациентов, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума. 95% доверительный интервал будет рассчитан для первичной переменной и соответствующих вторичных переменных.

Анализ подгрупп: первичные и вторичные исходы будут оцениваться в заранее определенных подгруппах: распределение баллов SAPS II и SOFA (общее и для одного органа) при поступлении, хирургические госпитализации по сравнению с нехирургическими госпитализациями, тип возбудителя, вызывающий септический шок. , место и тип инфекции, распределение концентрации IgM и IgG в плазме исходно и на 3-й день, распределение биомаркеров реактивного белка С (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) на исходном уровне и на 3-й день, пациенты с терминальной стадией заболевания печени по сравнению с пациентов без и пациентов со злокачественными новообразованиями по сравнению с пациентами без.

Мониторинг данных Перед включением пациентов в исследование будет создан независимый Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB), состоящий из 2 экспертов по клиническим исследованиям в области интенсивной терапии и 1 специалиста по биостатистике. Устав DSMB будет подготовлен руководящим комитетом и подписан членами DSMB до начала судебного разбирательства. DSMB будет иметь доступ ко всем результатам и принимать соответствующие решения относительно уместности размера выборки, эффективности и качества системы сбора данных, возможного возникновения предполагаемого нежелательного явления, связанного с протоколом. DSMB имеет право остановить испытание по соображениям безопасности.

Промежуточный анализ Принимая во внимание статистический подход, основанный на двух фазах, промежуточный анализ планируется после рандомизации 178 пациентов (50% размера выборки) для двойной цели мониторинга безопасности и проверки точности допущений, сделанных для оценки размера выборки в отношении первичная частота событий конечной точки по отношению к ожидаемому улучшению выживаемости. С помощью промежуточного анализа мы сможем оценить, есть ли существенное превосходство одного метода лечения. Полученные результаты будут оценены DSMB и руководящим комитетом, и в случае значительных различий в выживаемости между двумя группами все пациенты будут переведены на наиболее перспективное лечение.

Вред Предыдущие исследования не выявили специфических рисков, связанных с внутривенными препаратами иммуноглобулинов, обогащенными IgM. Тем не менее, все включенные пациенты будут находиться под интенсивным наблюдением в соответствии со стандартными процедурами интенсивной терапии, и о любых подозреваемых нежелательных явлениях, связанных с протоколом, будет сообщено руководящему комитету, совету по безопасности данных и мониторингу, другим участвующим центрам и компетентным органам. В случае неблагоприятного события, связанного с протоколом, комиссия по безопасности и мониторингу данных будет иметь доступ ко всем результатам исследования и принимать соответствующие решения относительно уместности размера выборки, эффективности и качества системы сбора данных, а также имеет право остановить испытание по соображениям безопасности или бесполезности.

Этика и распространение Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, Хельсинкской декларацией (1964 г.) и последующими поправками и обновлениями (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.). Кроме того, исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы исследование было проведено в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP) и применимыми нормативными требованиями.

Утверждение этики исследования Весь протокол исследования, включая информационные материалы для пациентов и модули информированного согласия, должен быть оценен Местным комитетом по этике (ЕК) из координационного центра и всех сотрудничающих центров. Исследование не начнется до получения положительного заключения ЕС, разрешения компетентного органа и любого другого разрешения, требуемого местным законодательством. О каждом намерении изменить любой элемент исходного протокола после первого одобрения будет незамедлительно сообщено Комитету по этике, и оно будет применяться только после его письменного разрешения.

Исследователь/спонсор будет нести ответственность за представление Комитету по этике любых поправок к протоколу.

Согласие и конфиденциальность Перед включением в исследование пациенты в сознании должны быть проинформированы о цели и клинических процедурах, требуемых протоколом. Исследователи объяснят цель, риски и преимущества, связанные с участием в исследовании. Кроме того, пациент будет проинформирован о своем праве выйти из исследования в любое время без объяснения причин и без потери права на дальнейшее медицинское обслуживание.

Если пациент не сможет понять или дать свое согласие (из-за нарушенного неврологического статуса), допустимы следующие варианты согласия: (i) априорное согласие законного представителя (ii) отсроченное согласие законного представителя; (iii) несвоевременное согласие пациента; (iv) отказ от согласия; (v) согласие, предоставленное комитетом по этике или другим юридическим лицом. Какие варианты доступны на отдельных сайтах-участниках, будет определяться соответствующим комитетом по этике и в соответствии с действующим законодательством. Всем участникам, которые в достаточной степени выздоровели, будет разрешено предоставить информированное согласие на продолжающееся участие в исследовании и использование данных, собранных для исследования. Каждый пациент волен выйти из протокола исследования на любом этапе исследования и может потребовать отозвать свое согласие и, следовательно, потребовать удаления всех своих данных из базы данных.

В целях соблюдения требований законодательства в отношении конфиденциальности и обработки конфиденциальных персональных данных Законодательный декрет от 30.06.2003 n. 196 о защите персональных данных и Регламента (ЕС) 2016/679 Европейского парламента и Совета от 27 апреля 2016 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и о свободном перемещении таких данных, и отменяющей Директиву 95/46/ЕС (Общее положение о защите данных), каждому пациенту будет выдан информационный лист об исследовании, в котором он участвует, и ему будет предложено подписать согласие на обработку персональных данных.

Данные о личной и частной информации, включая конфиденциальные данные, будут обрабатываться в соответствии с действующим законодательством о защите данных; пациенты будут идентифицированы с помощью системы кодирования, а данные зарегистрированы в анонимной форме. Собранные данные будут обрабатываться исследователем исключительно в целях выполнения требований настоящего исследования и в анонимной форме объединяться в базе данных исследования с данными, полученными от других участвующих пациентов, исключительно на основе завершения исследования и достижений. цели.

Полученные данные не будут разглашаться, кроме как в строго анонимной и агрегированной форме. Прямой доступ к оригинальным медицинским записям может быть запрошен только по заказу DSMB исследования, и он будет доступен представителю CRO, его делегату для наблюдения за проведением исследования, ЭК или регулирующим органам, таким как сотрудников Министерства здравоохранения Италии и Итальянского агентства по лекарственным средствам (AIFA) для проверки правильности информации, введенной в документы исследования, и соблюдения методов, гарантирующих конфиденциальность и конфиденциальность данных.

Политика распространения The Circ. Мин. Здравоохранение № 6 от 02.09.2002 г. обязывает каждого исследователя, получившего какие-либо результаты, представляющие интерес для общественного здравоохранения, опубликовать результаты в течение 12 месяцев после окончания исследования. Все пациенты добровольно соглашаются или не соглашаются участвовать в исследовании, полагая, что результаты будут полезны для улучшения знаний об их патологиях, для пользы для здоровья их самих или других пациентов. Чтобы уважать свою волю и в максимальных интересах честных клинических исследований, исследователи соглашаются с необходимостью обеспечить широкую публикацию и распространение своих результатов последовательным и ответственным образом под свою ответственность. Координатор исследования является официальным владельцем данных. Оргкомитет имеет право представлять методы и результаты исследования на публичных симпозиумах и конференциях. Основные публикации по исследованию будут сделаны от имени исследователей с полной репутацией всех сотрудничающих исследователей и учреждений.