Účinnost a bezpečnost léčby imunoglobulinem obohaceným o IgM s personalizovanou dávkou vs. standardní dávkou u pacientů se septickým šokem. (IgM-FAT)

Odůvodnění:

Několik klinických studií uvádí, že koncentrace sérových imunoglobulinů jsou obecně nízké u pacientů se sepsí a že hladina a kinetika sérových imunoglobulinů, zejména imunoglobulinu M (IgM), se zdá být nějak spojena s výsledkem pacienta. Intravenózní aplikace imunoglobulinových přípravků se jeví jako slibná možnost léčby vzhledem k jejich pleiotropním účinkům na bakterie a reakci hostitele na infekce.

V předchozích klinických zkušenostech byl přípravek IgM podáván převážně v dávce doporučené Souhrnem údajů o přípravku (250 mg/kg/den po tři po sobě jdoucí dny) bez ohledu na závažnost pacienta a bez jakékoli úpravy na základě koncentrace imunoglobulinů v plazmě nebo jiných biomarkerů. Nedávné pochopení vysoké heterogenity v patobiologii vedlo k doporučení více přizpůsobeného přístupu u pacientů se sepsí modulací terapií na základě specifických klinických a biologických markerů. Proto by v dnešní době měla být revidována strategie fixní dávky.

Naší hypotézou studie je, že personalizované podávání imunoglobulinu obohaceného IgM, vypočítané na základě titrů IgM v séru pacienta, sníží mortalitu ve srovnání se standardní léčbou imunoglobulinem obohaceným o IgM (fixní nebo paušální dávka).

Cíl studie:

Primárním cílem je ověřit hypotézu, že doplňková léčba imunoglobulinem obohaceným o IgM s personalizovanou dávkou založenou na titrech sérového IgM je účinnější při snižování mortality z jakékoli příčiny u pacientů se septickým šokem ve srovnání s terapií paušální dávkou. Úmrtnost bude měřena po 28 dnech.

Potvrzení účinnosti dávky přípravku IgM založené na titru IgM snižující úmrtnost u pacientů se septickým šokem povede k revizi současné klinické praxe v používání této přídatné terapie.

Studijní nastavení:

Studie bude zahrnovat 12 italských jednotek intenzivní péče (JIP). Nábor 356 účastníků bude dokončen přibližně za 24 měsíců.

Zásahy:

Pacienti, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a žádná vylučovací kritéria, budou náhodně zařazeni do léčebné skupiny založené na titru IgM (skupina 1) nebo do léčebné skupiny IgM Flat (skupina 2) v poměru 1:1.

Léčba pacientům obou skupin během této nezávislé studie bude komerčně dostupný imunoglobulinový přípravek obohacený o IgM (IgM přípravek) (Pentaglobin®, Biotest, Německo). Preparát IgM obsahuje vysoké titry protilátek proti lipopolysacharidům a proteinům vnější membrány mnoha gramnegativních bakterií. Účinné látky složení: 1 ml roztoku obsahuje protein lidské plazmy 50 mg z toho imunoglobulin minimálně 95 %, IgM 6 mg, imunoglobulin A (IgA) 6 mg, imunoglobulin G (IgG) 38 mg. Další složky: Monohydrát glukózy (27,5 mg/ml), chlorid sodný (78 μmol/ml), voda na injekci (ad 1 ml).

Skupina 1 (léčba založená na titru IgM): Léčba přípravkem IgM bude zahájena co nejdříve po randomizaci (maximální povolený čas zahájení 12 hodin po randomizaci). Výpočet dávky je založen na jednokompartmentové distribuci IgM. První dávka přípravku IgM bude vypočtena na základě sérové ​​koncentrace IgM získané do 24 hodin po objevení se šoku, aby bylo dosaženo sérových titrů nad 100 mg/dl. V dalších dnech bude denní dávka přípravku IgM stanovena individuálně na základě ranního stanovení titrů IgM v séru s cílem udržet titry IgM v séru nad 100 mg/dl až do vysazení vazoaktivních léků nebo 7. den po zařazení. Pokud je sérový titr nad 100 mg/dl, denní dávka IgM-preparátu bude nulová, dokud denní sérový titr neklesne pod 100 mg/dl. V tomto případě pacient zůstane ve studii, přestože nedostane denní dávku přípravku IgM. Pokud z jakéhokoli důvodu nejsou výsledky sérových titrů IgM k dispozici, denní dávka se vypočítá na základě posledního výsledku IgM získaného během 48 hodin. Prahová hodnota 100 mg/dl sérových titrů IgM je založena na interních předběžných nepublikovaných datech z Fakultní nemocnice v Modeně, která prokazují ochranné účinky ve srovnání s nižšími hladinami IgM. Denně bude vypočtená dávka podávána za 24 hodin v kontinuální infuzi s maximální rychlostí infuze 0,4 ml/kg za hodinu (20 mg/kg za hodinu), dokud se nedosáhne vypočtené denní dávky.

Preparát IgM bude podáván až do vysazení vazoaktivních léků s maximální povolenou 7denní léčbou a maximální dávkou 350 mg/kg/den, jak uvádí předchozí zkušenosti.

Skupina 2 (Léčba IgM Flat): Léčba IgM bude zahájena co nejdříve po randomizaci (maximální povolený čas zahájení 12 hodin po randomizaci). Dávka přípravku IgM bude 250 mg/kg po dobu 3 dnů, dávka bude podávána za 24 hodin v kontinuální infuzi s maximální rychlostí infuze 0,4 ml/kg (20 mg/kg za hodinu) až do dosažení 250 mg/kg.

V obou skupinách bude před zařazením do studie povoleno podávání nitrožilních imunoglobulinů (buď Imunoglobulin G nebo přípravek obohacený o IgM) ve standardních dávkách po dobu maximálně 6 hodin.

Doprovodné léky:

V závislosti na jejich klinickém stavu budou pacienti léčeni podle zásad Správné klinické praxe, Doporučení pro sepsi přežití 2016 a klinického úsudku ošetřujícího lékaře. Žádná další farmakologická terapie nebo léčba nebude ovlivněna protokolem studie. Neexistují žádná omezení pro souběžnou léčbu poskytovanou pacientům v této studii. Všechny relevantní doprovodné léky a léčby užívané nebo podávané během 24 hodin před screeningem a během období studie budou zaznamenány.

Kritéria pro přerušení nebo úpravu přidělených intervencí:

Studovaná terapie bude trvat do vysazení vazoaktivních léků s maximální povolenou délkou 7 dnů terapie ve skupině založené na titru IgM a 3 dny ve skupině s plochou léčbou.

Pacienti mohou být předčasně vyřazeni z protokolu studie podle uvážení zkoušejícího, pokud by se objevil jakýkoli nežádoucí účinek (včetně nežádoucí příhody (AE) nebo klinicky významné laboratorní abnormality, která podle názoru zkoušejícího opravňuje subjekt k trvalému přerušení protokolu studie - řízená péče).

Sběr a správa dat:

Každý pacient, který splní kritéria pro zařazení, bude zařazen a randomizován do dvou skupin. Údaje ze studie budou shromažďovány po celou dobu studie ve vyhrazeném elektronickém formuláři pro hlášení případů (eCRF). Řídicí výbor poskytne eCRF s náležitými možnostmi pro minimalizaci chyb při zadávání dat: data budou obsahovat neměnné pevné intervaly hodnot (pro spojité proměnné) a předem definovaný systém kódování (pro binární nebo kategorické proměnné). Vkládání dat bude provedeno a dvakrát zkontrolováno specializovaným výzkumníkem v každém centru; za účelem omezení chyb při sběru budou záznamy náhodně znovu kontrolovány z PI. Sběr dat bude také kontrolován klinickým monitorem, přiděleným smluvní výzkumnou organizací (CRO), telefonickými hovory a návštěvami v místech studie po dohodě s výzkumníky. Monitor studie bude odpovědný za provádění monitorování v souladu s pokyny správné klinické praxe (GCP). Vyšetřovatelé a CRO se dohodnou na monitorovacích návštěvách za účelem posouzení průběhu studie, ověření dodržování protokolu, kontroly způsobilosti pacientů, správnosti a úplnosti eCRF, kontroly korelace mezi údaji hlášenými do eCRF a zaznamenanými údaji v nemocničních dokumentech (lékařské záznamy, registry pacientů atd.), kontrolovat správnost hlášení nežádoucích příhod, ověřovat, že plánovaná hodnocení a dokumentace studie jsou řádně uloženy a zpracovány.

Všechny údaje o zahrnutých pacientech budou extrapolovány z klinické dokumentace a zaznamenány v eCRF od adekvátně vyškoleného výzkumníka. Při zařazení budou evidovány demografické údaje (pohlaví, věk), přidružená onemocnění, důvod přijetí na JIP, typ přijetí na JIP (lékařská, elektivní chirurgie, urgentní operace), závažnost kritického onemocnění kvantifikovaná pomocí Zjednodušeného skóre akutní fyziologie II ( SAPS II) bude vypočítána z dat z prvních 24 hodin pobytu na JIP. Během trvání studie budou vyhodnocovány a zaznamenávány klinické a laboratorní parametry podle naplánovaných časů: titry IgM, skóre zjednodušeného hodnocení selhání orgánů (SOFA) a jeho složky, skóre vícečetného selhání orgánů (skóre MOF) a jeho složky, vitální znaky, jako je průměr arteriální tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence, systémová teplota, diuréza, bilance tekutin, údaje z rutinního laboratorního vyšetření, jako je hemoglobin, počet krevních destiček, počet bílých krvinek, troponin, koagulační parametry, parametry pro funkci jater a ledvin, frakce inspirovaná kyslíkem, výsledky analýzy krevních plynů, ventilační režim, potřeba renální substituční terapie, počet krvinek, C-reaktivní protein, prokalcitonin, výskyt krve získané na JIP, infekce dýchacích a močových cest a implikovaných mikroorganismů, reaktivace virových infekcí a stupnice MRC .

Mezi další zaznamenávané parametry bude patřit délka ventilační podpory ve dnech, délka a typ antibiotické a antimykotické terapie ve dnech, potřeba a dávka vazoaktivních léků.

Aplikace léčby založené na důkazech doporučené pokyny (tj. odběr krve pro mikrobiologickou kultivaci, antibiotickou a tekutinovou terapii a případné použití specifických doplňkových terapií, jako jsou například steroidy a čištění krve).

Jako krevní banka pro případná další biochemická vyšetření (např. titry cytokinů, různé biomarkery), každému pacientovi, který bude zařazen do studie, bude odebrán vzorek krve o objemu asi 6 ml na začátku, 7. a 28. den nebo propuštění z JIP a po centrifugaci bude uchováván při teplotě -70 °C v místní laboratoř každého pracoviště.

Metody pro statistickou analýzu Pro primární analýzu bude zvažován záměr léčit populaci. Pro popis každé relevantní proměnné bude provedena deskriptivní statistická analýza. Za účelem ověření distribuce proměnných bude proveden Kolmogorov-Smirnovův test normality. Základní proměnné budou porovnány mezi těmito dvěma skupinami pomocí Mann-Whitneyho U testu nebo t-testu podle potřeby. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Primární výsledek bude hodnocen porovnáním podílů pacientů naživu v obou skupinách v den 28 pomocí Fisherova exaktního testu. Pro srovnání účinku léčby na sekundární výsledky bude hodnoceno následovně: všechny příčiny úmrtnosti při propuštění z JIP, při propuštění z nemocnice a v den 90 pomocí Fisherova exaktního testu; výskyt nových dysfunkcí orgánů a stupně nebo dysfunkcí v celém období studie pomocí Fisherova exaktního testu a testu bez distribuce, jako je mediánový test, v daném pořadí; bez hodin na jednotce intenzivní péče (IFH) po 28 dnech, dny bez hospitalizace (HFD) po 90 dnech, dny bez ventilátoru (VFD) po 28 dnech, dny bez vazopresorů (VasoFD) po 28 dnech, dny bez antibiotik (AFD) po 28 dnech testem bez distribuce, jako je medián; Získaná slabost na JIP byla hodnocena pomocí stupnice svalové síly Medical Research Council (MRC) analýzou rozptylu včetně podmínek pro léčbu, čas a centrum.

Každý test bude proveden s ohledem na oboustrannou p-hodnotu < 0,05 pro statistickou významnost. Obecně budou kategorická data prezentována pomocí počtů a procent, zatímco spojité proměnné budou prezentovány pomocí počtu pacientů, průměru, standardní odchylky, mediánu, minima a maxima. 95% interval spolehlivosti bude vypočítán pro primární proměnnou a příslušné sekundární proměnné.

Analýza podskupin: Primární a sekundární výsledky budou hodnoceny v předem definovaných podskupinách: rozložení skóre SAPS II a SOFA (celkové a pro jeden orgán) při přijetí, chirurgické přijetí ve srovnání s nechirurgickým přijetím, typ patogenu příčina septického šoku , místo a typ infekce, distribuce plazmatické koncentrace IgM a IgG na začátku a 3. den, distribuce biomarkerů reaktivního proteinu C (CRP) a prokalcitoninu (PCT) na začátku a 3. den, pacienti s konečným stádiem onemocnění jater ve srovnání s pacientů bez a pacientů s malignitami ve srovnání s pacienty bez.

Monitorování dat Před registrací pacientů bude ustavena nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB), složená ze 2 odborníků na klinický výzkum v intenzivní péči a 1 biostatistiky. Charta DSMB bude připravena řídícím výborem a podepsána členy DSMB před zahájením procesu. DSMB bude mít přístup ke všem výsledkům a provede příslušné úvahy o vhodnosti velikosti vzorku, účinnosti a kvalitě systému sběru dat, případném výskytu podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem. DSMB má právo zastavit soud z bezpečnostních důvodů.

Analýzy ad interim S ohledem na statistický přístup založený na dvou fázích je plánována interim analýza po randomizaci 178 pacientů (50 % velikosti vzorku) pro dvojí cíl monitorování bezpečnosti a ověření přesnosti předpokladů učiněných pro odhad velikosti vzorku týkající se četnost primárních koncových příhod ve vztahu k očekávanému přínosu přežití. S průběžnou analýzou budeme schopni vyhodnotit, zda existuje podstatná převaha jedné léčby. Získané výsledky budou vyhodnoceny DSMB a řídícím výborem a v případě významných rozdílů v přežití mezi oběma skupinami budou všichni pacienti převedeni na nejslibnější léčbu.

Harms Předchozí studie neidentifikovaly specifická rizika související s intravenózními imunoglobuliny obohacenými o IgM. Všichni zahrnutí pacienti však budou intenzivně sledováni podle standardních postupů intenzivní medicíny a jakékoli podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem bude hlášeno řídícímu výboru, výboru pro bezpečnost dat a monitorování, dalším zúčastněným centrům a příslušným orgánům. V případě podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem bude mít komise pro bezpečnost dat a monitorování přístup ke všem výsledkům studie a bude mít právo zvážit vhodnost velikosti vzorku, účinnost a kvalitu systému sběru dat a bude mít právo zastavit soud z bezpečnostních důvodů nebo marnosti.

Etika a šíření Studie bude provedena v souladu s protokolem, Helsinskou deklarací (1964) a následnými dodatky a aktualizacemi (Fortaleza, Brazílie, říjen 2013). Kromě toho je odpovědností zkoušejícího zajistit, že studie bude provedena v souladu s požadavky správné klinické praxe (GCP) a platnými regulačními požadavky.

Etické schválení výzkumu Celý protokol studie, včetně informačního materiálu pro pacienty a modulů pro informovaný souhlas, bude vyhodnocován Místní etickou komisí (EK) z koordinačního centra a všech spolupracujících center. Studie nebude zahájena před získáním kladného stanoviska od EK, pověření příslušného orgánu a jakéhokoli jiného povolení vyžadovaného místními předpisy. Každý záměr upravit jakýkoli prvek původního protokolu po prvním schválení bude neprodleně oznámen Etické komisi a bude uplatněn až po jejím písemném schválení.

Zkoušející/sponzor bude odpovědný za předložení jakýchkoli dodatků k protokolu Etické komisi.

Souhlas a důvěrnost Před zařazením do studie musí být pacienti při vědomí informováni o účelu a klinických postupech požadovaných protokolem. Vyšetřovatelé vysvětlí účel, rizika a přínosy spojené s účastí ve studii. Kromě toho budou pacienti informováni o svém právu kdykoli odstoupit ze studie bez vysvětlení a bez ztráty práva na budoucí lékařskou péči.

Pokud pacient nebude schopen porozumět nebo dát svůj souhlas (z důvodu zhoršeného neurologického stavu), jsou přijatelné následující možnosti souhlasu: (i) a priori souhlas zákonného zástupce (ii) opožděný souhlas zákonného zástupce; (iii) opožděný souhlas pacienta; (iv) vzdání se souhlasu; (v) souhlas udělený etickou komisí nebo jiným právním orgánem. Jaké možnosti jsou na jednotlivých zúčastněných místech k dispozici, určí příslušná etická komise a řídí se platnými zákony. Všem účastníkům, kteří se dostatečně uzdraví, bude umožněno poskytnout informovaný souhlas s pokračující účastí ve studii a s použitím dat shromážděných pro studii. Každý pacient může v kterékoli fázi studie opustit protokol studie a může požádat o zrušení svého souhlasu a následně požádat o odstranění všech svých údajů z databáze.

Aby byly dodrženy zákonné požadavky týkající se soukromí a zpracování citlivých osobních údajů, legislativní vyhláška 30/06/2003 n. 196 o ochraně osobních údajů a nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2016/679 ze dne 27. dubna 2016 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů, a o zrušení směrnice 95/46/ES (General Data Protection Regulation), každý pacient obdrží informační list o studii, které se účastní, a bude požádán o podepsání souhlasu se zpracováním osobních údajů.

S údaji o osobních a soukromých údajích, včetně citlivých údajů, bude nakládáno v souladu s platnou legislativou o ochraně údajů; pacienti budou identifikováni pomocí kódovacího systému a údajů evidovaných v anonymní podobě. Shromážděné údaje budou zkoušejícím zpracovány výhradně pro účely splnění požadavků této studie a v anonymní formě budou agregovány v databázi studie s údaji získanými od ostatních zúčastněných pacientů, a to výhradně na základě dokončení studie a dosaženého úspěchu. cíle.

Získaná data nebudou zveřejněna jinak než v přísně anonymní a agregované formě. Přímý přístup k původním lékařským záznamům si může vyžádat pouze zadáním DSMB studie a bude přístupný zástupci CRO, jeho delegátovi pro provádění monitorování průběhu studie, EK nebo regulačním úřadům, jako např. pracovníci italského ministerstva zdravotnictví a Italské lékové agentury (AIFA), aby ověřili, že informace uvedené v dokumentech studie jsou správné a že jsou respektovány metody, které zaručují soukromí a důvěrnost údajů.

Politika šíření The Circ. Min. Zdraví č. 6 ze dne 9. 2. 2002 zavazuje každého výzkumníka, který získá jakékoli výsledky zajímavé pro veřejné zdraví, zveřejnit výsledky do 12 měsíců od ukončení studie. Všichni pacienti budou svobodně souhlasit nebo nesouhlasit s účastí ve studii ve víře, že výsledky budou užitečné pro zlepšení znalostí o jejich patologiích, pro zdravotní přínos pro ně samotné nebo pro ostatní pacienty. V zájmu respektování jejich vůle a v maximálním zájmu poctivého klinického výzkumu se zkoušející shodují na potřebě zajistit široké publikování a šíření jejich výsledků konzistentním a odpovědným způsobem na jejich odpovědnost. Koordinátor studie je oficiálním vlastníkem dat. Řídící výbor má právo prezentovat metody a výsledky studia na veřejných sympoziích a konferencích. Hlavní publikace ze studie budou vydány na jméno Investigators s plným kreditem přiděleným všem spolupracujícím vyšetřovatelům a institucím.