Eficacia y seguridad de la terapia con inmunoglobulina enriquecida con IgM a dosis personalizada vs dosis estándar en pacientes con shock séptico. (IgM-FAT)

Razón fundamental:

Varios estudios clínicos informaron que las concentraciones de inmunoglobulinas séricas son generalmente bajas en pacientes con sepsis y que el nivel y la cinética de las inmunoglobulinas séricas, particularmente la inmunoglobulina M (IgM), parecen estar relacionados de alguna manera con el resultado del paciente. La administración intravenosa de preparaciones de inmunoglobulina parece ser una opción de tratamiento prometedora debido a sus efectos pleiotrópicos sobre las bacterias y la respuesta del huésped a las infecciones.

En experiencias clínicas anteriores, la preparación de IgM se ha administrado principalmente a la dosis recomendada por el Resumen de Características del Producto (250 mg/Kg/día durante tres días consecutivos) independientemente de la gravedad del paciente y sin ningún ajuste en función de la concentración plasmática de inmunoglobulinas u otros biomarcadores. La comprensión reciente de la gran heterogeneidad en la patobiología llevó a recomendar un enfoque más personalizado en pacientes con sepsis mediante la modulación de las terapias sobre la base de marcadores clínicos y biológicos específicos. Por lo tanto, hoy en día se debe revisar la estrategia de una dosis fija.

La hipótesis de nuestro estudio es que una administración personalizada de inmunoglobulina enriquecida con IgM, calculada en función de los títulos séricos de IgM del paciente, disminuirá la mortalidad en comparación con el tratamiento estándar con inmunoglobulina enriquecida con IgM (dosis fija o plana).

Objetivo del estudio:

El objetivo principal es verificar la hipótesis de que la terapia adyuvante con inmunoglobulina enriquecida con IgM con una dosis personalizada basada en títulos séricos de IgM es más eficaz para reducir la mortalidad por cualquier causa en pacientes con shock séptico en comparación con una terapia de dosis plana. La mortalidad se medirá a los 28 días.

La confirmación de la eficacia de una dosis de preparación de IgM basada en títulos de IgM que reduce la tasa de mortalidad entre pacientes con shock séptico conducirá a una revisión de la práctica clínica actual en el uso de esta terapia adyuvante.

Entorno de estudio:

En el estudio participarán 12 Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) italianas. El reclutamiento de 356 participantes se completará en alrededor de 24 meses.

Intervenciones:

Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión serán asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento basado en el título de IgM (Grupo 1) o a un grupo de tratamiento IgM Flat (grupo 2) en una proporción de 1:1.

El tratamiento administrado a los pacientes de ambos grupos durante este estudio independiente será la preparación de inmunoglobulina enriquecida con IgM (preparación de IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Alemania) comercialmente disponible. La preparación de IgM contiene títulos elevados de anticuerpos contra los lipopolisacáridos y las proteínas de la membrana externa de muchas bacterias Gram negativas. Ingredientes activos de la composición: 1 ml de solución contiene proteína plasmática humana 50 mg de los cuales inmunoglobulina al menos 95 %, IgM 6 mg, inmunoglobulina A (IgA) 6 mg, inmunoglobulina G (IgG) 38 mg. Otros componentes: Glucosa monohidrato (27,5 mg/ml), cloruro de sodio (78 μmol/ml), agua para preparaciones inyectables (hasta 1 ml).

Grupo 1 (tratamiento basado en el título de IgM): el tratamiento con preparación de IgM se iniciará lo antes posible después de la aleatorización (tiempo de inicio máximo permitido 12 horas después de la aleatorización). El cálculo de la dosis se basa en la distribución de compartimento único de IgM. La primera dosis de preparación de IgM se calculará sobre la concentración sérica de IgM obtenida dentro de las 24 horas posteriores a la aparición del choque para lograr títulos séricos superiores a 100 mg/dl. En los próximos días, la dosis diaria de preparación de IgM se evaluará individualmente en base a la evaluación matutina de los títulos séricos de IgM, con el fin de mantener los títulos séricos de IgM por encima de 100 mg/dl, hasta la suspensión de los fármacos vasoactivos o el día 7 después del ingreso. Si el título sérico es superior a 100 mg/dl, la dosis diaria de preparación de IgM será cero, hasta que el título sérico diario disminuya por debajo de 100 mg/dl. En este caso, el paciente permanecerá en el estudio a pesar de no recibir la dosis diaria de preparación de IgM. Si por alguna razón, el resultado de los títulos séricos de IgM no está disponible, la dosis diaria se calculará utilizando el último resultado de IgM obtenido dentro de las 48 horas. El umbral de 100 mg/dl de títulos séricos de IgM se basa en datos preliminares internos no publicados del Hospital Universitario de Módena que muestran efectos protectores en comparación con niveles más bajos de IgM. Diariamente, la dosis calculada se administrará en 24 horas en infusión continua con una velocidad de infusión máxima de 0,4 ml/kg por hora (20 mg/kg por hora) hasta alcanzar la dosis diaria calculada.

Se administrará preparación de IgM hasta el retiro de fármacos vasoactivos con un máximo permitido de 7 días de terapia y una dosis máxima de 350mg/Kg/día, según se reporta en experiencias previas.

Grupo 2 (tratamiento IgM Flat): el tratamiento con IgM se iniciará lo antes posible después de la aleatorización (tiempo máximo de inicio permitido 12 horas después de la aleatorización). La dosis del preparado de IgM será de 250 mg/kg durante 3 días, la dosis se administrará en 24 horas en infusión continua con una velocidad máxima de infusión de 0,4 ml/kg (20 mg/kg por hora) hasta alcanzar los 250 mg/kg.

En ambos grupos, antes de la inscripción en el estudio, se permitirá la administración de inmunoglobulinas intravenosas (ya sea inmunoglobulina G o preparación enriquecida con IgM) en dosis estándar durante un máximo de 6 horas.

Medicaciones concomitantes:

Dependiendo de su estado clínico, los pacientes serán tratados de acuerdo con los principios de las Buenas Prácticas Clínicas, las guías de Supervivencia a la Sepsis de 2016 y el juicio clínico del médico tratante. El protocolo del estudio no influirá en ninguna otra terapia o tratamiento farmacológico. No hay restricciones a los tratamientos concomitantes proporcionados a los pacientes en este estudio. Se registrarán todos los medicamentos y tratamientos concomitantes relevantes tomados o administrados en las 24 horas anteriores a la selección y durante el período de estudio.

Criterios para interrumpir o modificar las intervenciones asignadas:

La duración de la terapia del estudio será hasta la retirada de los fármacos vasoactivos con un máximo permitido de 7 días de terapia en el grupo basado en títulos de IgM y 3 días en el grupo de tratamiento Flat.

Los pacientes pueden ser interrumpidos prematuramente del protocolo del estudio a discreción del investigador, en caso de que ocurra algún efecto adverso (incluido un evento adverso (EA) o una anomalía de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, justifique la interrupción permanente del protocolo del estudio por parte del sujeto). -atención dirigida).

Recopilación y gestión de datos:

Todo paciente que cumpla con los criterios de inclusión será incluido y aleatorizado en los dos grupos. Los datos del estudio se recopilarán a lo largo de todo el período de estudio en un Formulario de informe de caso electrónico (eCRF) dedicado. El comité directivo proporcionará al eCRF las opciones adecuadas para minimizar los errores de entrada de datos: los datos incorporarán intervalos de valores fijos no modificables (para variables continuas) y un sistema de codificación predefinido (para variables binarias o categóricas). La entrada de datos será realizada y verificada dos veces por un investigador dedicado en cada centro; para limitar los errores de recopilación, los registros se volverán a verificar aleatoriamente desde el PI. La recopilación de datos también será verificada por un Monitor Clínico, asignado por la organización de investigación por contrato (CRO), mediante llamadas telefónicas y visitas a los sitios de estudio según lo acordado con los investigadores. El Monitor del estudio será responsable de realizar el seguimiento de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC). Los investigadores y el CRO acordarán visitas de seguimiento para evaluar el progreso del estudio, verificar el cumplimiento del protocolo, verificar la elegibilidad de los pacientes, la precisión y exhaustividad del eCRF, verificar la correlación entre los datos informados en eCRF y los registrados. en los documentos del hospital (historias clínicas, registros de pacientes, etc.), verificar el correcto reporte de eventos adversos, verificar que las evaluaciones planificadas y la documentación del estudio se almacenen y manejen adecuadamente.

Todos los datos de los pacientes incluidos serán extrapolados de la documentación clínica y registrados en un eCRF del investigador debidamente formado. La información demográfica (sexo, edad), comorbilidades, motivo de ingreso en la UCI, tipo de ingreso en la UCI (médico, cirugía electiva, cirugía de emergencia) se registrará en el momento de la inclusión, gravedad de la enfermedad crítica cuantificada por el Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) se calculará con los datos de las primeras 24 h de estancia en UCI. Durante la duración del estudio, los parámetros clínicos y de laboratorio se evaluarán y registrarán siguiendo los tiempos programados: títulos de IgM, puntuación de evaluación simplificada de insuficiencia orgánica (SOFA) y sus componentes, puntuación de insuficiencia orgánica múltiple (puntuación MOF) y sus componentes, signos vitales como la media presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura sistémica, diuresis, balance de líquidos, datos de pruebas de laboratorio de rutina como hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos, troponina, parámetros de coagulación, parámetros de función hepática y renal, fracción inspirada de oxígeno, resultados del análisis de gases en sangre, modo de ventilación, necesidad de terapia de reemplazo renal, recuento de células sanguíneas, proteína C reactiva, procalcitonina, aparición de infecciones sanguíneas, respiratorias y del tracto urinario adquiridas en la UCI y los microorganismos implicados, reactivación de infecciones virales y escala MRC .

Otros parámetros registrados incluirán la duración del soporte ventilatorio en días, duración y tipo de terapia antibiótica y antifúngica en días, necesidad y dosis de fármacos vasoactivos.

La aplicación de tratamientos basados ​​en la evidencia recomendados por las guías (es decir, se registrará la extracción de sangre para cultivo microbiológico, terapias con antibióticos y fluidos, y el eventual uso de terapias complementarias específicas como, por ejemplo, esteroides y purificación de sangre).

Como banco de sangre para posibles investigaciones bioquímicas adicionales (p. títulos de citoquinas, diferentes biomarcadores), para cada paciente que se incluirá en el estudio se recolectará una muestra de sangre de aproximadamente 6 ml al inicio del estudio, los días 7 y 28 o al alta de la UCI y se almacenará, después de la centrifugación, a -70°C en el laboratorio local de cada sitio.

Métodos para el análisis estadístico Se considerará la población por intención de tratar para el análisis primario. Se realizará un análisis estadístico descriptivo para describir cada variable relevante. Se realizará la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov para verificar la distribución de las variables. Las variables de referencia se compararán entre los dos grupos utilizando la prueba U de Mann-Whitney o la prueba t, según corresponda. Las variables categóricas se compararán mediante la prueba Exacta de Fisher. El resultado primario se evaluará mediante la comparación de las proporciones de pacientes vivos en ambos grupos en el día 28 mediante la prueba exacta de Fisher. Para comparar el efecto del tratamiento sobre los resultados secundarios, se evaluará de la siguiente manera: todas las causas de mortalidad al alta de la UCI, al alta hospitalaria y en el día 90 mediante la prueba exacta de Fisher; aparición de nuevas disfunciones orgánicas y grado o disfunciones en todo el período de estudio mediante la prueba exacta de Fisher y la prueba libre de distribución, como la prueba de la mediana, respectivamente; horas libres de la unidad de cuidados intensivos (IFH) a los 28 días, días libres de hospital (HFD) a los 90 días, días libres de ventilador (VFD) a los 28 días, días libres de vasopresores (VasoFD) a los 28 días, días libres de antibióticos (AFD) a los 28 días mediante una prueba sin distribución como la mediana; La debilidad adquirida en la UCI se evaluó con la Escala de Fuerza Muscular del Consejo de Investigación Médica (MRC) mediante análisis de varianza que incluye términos para el tratamiento, el tiempo y el centro.

Cada prueba se realizará considerando un valor de p bilateral < 0,05 para la significación estadística. En general, los datos categóricos se presentarán mediante conteos y porcentajes, mientras que las variables continuas se presentarán mediante el número de pacientes, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Se calculará el intervalo de confianza del 95% para la variable principal y las variables secundarias relevantes.

Análisis de subgrupos: los resultados primarios y secundarios se evaluarán en subgrupos predefinidos: distribución de la puntuación SAPS II y SOFA (total y para un solo órgano) al ingreso, ingresos quirúrgicos en comparación con ingresos no quirúrgicos, tipo de patógeno causante del shock séptico , sitio y tipo de infección, distribución de la concentración plasmática de IgM e IgG al inicio y al día 3, biomarcadores proteína C reactiva (PCR) y distribución de procalcitonina (PCT) al inicio y al día 3, pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal en comparación con pacientes sin y pacientes con neoplasias malignas en comparación con pacientes sin.

Monitoreo de datos Se establecerá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente, que consta de 2 expertos en investigación clínica en cuidados intensivos y 1 bioestadística antes de la inscripción del paciente. El estatuto del DSMB será preparado por el comité directivo y firmado por los miembros del DSMB antes de que comience el juicio. El DSMB tendrá acceso a todos los resultados y hará las consideraciones apropiadas sobre la idoneidad del tamaño de la muestra, la eficiencia y la calidad del sistema de recopilación de datos, la eventual ocurrencia de un evento adverso sospechoso relacionado con el protocolo. El DSMB tiene el derecho de detener el ensayo por razones de seguridad.

Análisis interinos Considerando un enfoque estadístico basado en dos fases, se planea un análisis interino después de la aleatorización de 178 pacientes (50% del tamaño de la muestra) con el doble objetivo de monitorear la seguridad y verificar la precisión de las suposiciones hechas para la estimación del tamaño de la muestra con respecto a la tasa de eventos del punto final primario en relación con el beneficio de supervivencia anticipado. Con el análisis intermedio, podremos evaluar si existe una superioridad sustancial de un tratamiento. Los resultados obtenidos serán evaluados por el DSMB y por el comité directivo y, en caso de diferencias significativas en la supervivencia entre los dos grupos, todos los pacientes serán cambiados al tratamiento más prometedor.

Daños Los estudios previos no identificaron riesgos específicos relacionados con las preparaciones de inmunoglobulinas intravenosas enriquecidas con IgM. No obstante, todos los pacientes incluidos serán monitorizados de forma intensiva siguiendo los procedimientos estándar de la medicina de cuidados intensivos y cualquier sospecha de evento adverso relacionado con el protocolo será comunicada al comité de dirección, a la junta de seguimiento y seguridad de datos, a otros centros participantes y a las autoridades competentes. En Más allá de la sospecha de evento adverso relacionado con el protocolo, la junta de monitoreo y seguridad de datos tendrá acceso a todos los resultados del ensayo y hará las consideraciones apropiadas sobre la idoneidad del tamaño de la muestra, la eficiencia y la calidad del sistema de recopilación de datos y tiene derecho a detener el juicio por razones de seguridad o futilidad.

Ética y difusión El estudio se realizará de acuerdo con el protocolo, la Declaración de Helsinki (1964) y las modificaciones y actualizaciones posteriores (Fortaleza, Brasil, octubre de 2013). Además, es responsabilidad del investigador asegurarse de que el estudio se realice de acuerdo con los requisitos de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables.

Aprobación de la ética de la investigación Todo el protocolo del estudio, incluido el material informativo para los pacientes y los módulos para el consentimiento informado, será evaluado por el Comité de Ética Local (CE) del centro coordinador y de todos los centros colaboradores. El estudio no se iniciará antes de obtener una opinión favorable de la CE, la Autorización de la Autoridad Competente y cualquier otra autorización requerida por la regulación local. Toda intención de modificar cualquier elemento del protocolo original después de la primera aprobación será notificada oportunamente al Comité de Ética y se aplicará solo después de su autorización por escrito.

El investigador/patrocinador será responsable de presentar al Comité de Ética cualquier modificación del protocolo.

Consentimiento y confidencialidad Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes conscientes deben ser informados del propósito y los procedimientos clínicos requeridos por el protocolo. Los investigadores explicarán el propósito, los riesgos y los beneficios asociados con la participación en el estudio. Además, se informará a los pacientes de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin explicación y sin perder el derecho a la atención médica futura.

Si el paciente no podrá comprender o dar su consentimiento (debido a un estado neurológico comprometido), las siguientes opciones de consentimiento son aceptables: (i) Consentimiento a priori de un representante legal (ii) consentimiento demorado de un representante legal; (iii) Retraso en el consentimiento del paciente; (iv) renuncia al consentimiento; (v) consentimiento otorgado por un comité de ética u otra autoridad legal. Las opciones disponibles en los sitios participantes individuales serán determinadas por el comité de ética correspondiente y estarán sujetas a las leyes aplicables. Todos los participantes que se recuperen lo suficiente podrán dar su consentimiento informado para la participación en el estudio en curso y el uso de los datos recopilados para el estudio. Todo paciente es libre de abandonar el protocolo del estudio en cualquier etapa del estudio y puede solicitar retirar su consentimiento y, en consecuencia, solicitar la eliminación de todos sus datos de la base de datos.

Para cumplir con los requisitos legales relacionados con la privacidad y el procesamiento de datos personales sensibles, el Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sobre protección de datos personales y el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos, y por la que se deroga la Directiva 95/46/CE (Reglamento General de Protección de Datos), a cada paciente se le entregará una ficha informativa sobre el estudio en el que participa y se le pedirá que firme el consentimiento para el tratamiento de sus datos personales.

Los datos de carácter personal y privado, incluidos los datos sensibles, serán tratados de conformidad con la legislación vigente en materia de protección de datos; los pacientes serán identificados con un sistema de codificación y los datos registrados de forma anónima. Los datos recopilados serán procesados ​​por el Investigador con el exclusivo propósito de cumplir con los requisitos del presente estudio, y de forma anónima, agregados en la base de datos del estudio con los datos obtenidos de los demás pacientes participantes, únicamente sobre la base de finalizar el estudio y lograr objetivos

Los datos obtenidos no serán divulgados excepto en forma estrictamente anónima y agregada. El acceso directo a las historias clínicas originales puede solicitarse únicamente al encargar el estudio a la DSMB y será accesible por un representante de la CRO, su delegado para realizar el seguimiento de la realización del ensayo, el CE o las Autoridades Reguladoras, como personal del Ministerio de Salud italiano y de la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA) para verificar que la información ingresada en los documentos del estudio sea correcta y se respeten los métodos que garantizan la privacidad y confidencialidad de los datos.

Política de difusión El Circ. mín. Salud N° 6 del 02/09/2002 obliga a todo investigador que obtenga algún resultado de interés para la salud pública, a publicar los resultados dentro de los 12 meses siguientes a la finalización del estudio. Todos los pacientes estarán libremente de acuerdo o en desacuerdo en participar en el estudio en la creencia de que los resultados serán útiles para mejorar el conocimiento sobre sus patologías, en beneficio de su salud o la de otros pacientes. Para respetar su voluntad y en el máximo interés de una investigación clínica honesta, los investigadores coinciden en la necesidad de asegurar la amplia publicación y difusión de sus resultados de forma coherente y responsable bajo su responsabilidad. El coordinador del estudio es el propietario oficial de los datos. El comité directivo tiene derecho a presentar métodos y resultados del estudio en simposios y conferencias públicas. Las publicaciones principales del ensayo estarán a nombre de Investigators con crédito completo asignado a todos los investigadores e instituciones colaboradores.