Werkzaamheid en veiligheid van therapie met IgM-verrijkt immunoglobuline met een gepersonaliseerde dosis versus standaarddosis bij patiënten met septische shock. (IgM-FAT)

Grondgedachte:

Verschillende klinische onderzoeken hebben gemeld dat serumimmunoglobulinenconcentraties over het algemeen laag zijn bij patiënten met sepsis en dat het niveau en de kinetiek van serumimmunoglobulinen, met name immunoglobuline M (IgM), op de een of andere manier verband lijken te houden met de uitkomst van de patiënt. Intraveneuze toediening van immunoglobulinepreparaten lijkt een veelbelovende behandelingsoptie vanwege hun pleiotrope effecten op bacteriën en de reactie van de gastheer op infecties.

In eerdere klinische ervaringen werd IgM-preparaat voornamelijk toegediend in de dosering die wordt aanbevolen door de samenvatting van de productkenmerken (250 mg/kg/dag gedurende drie opeenvolgende dagen), ongeacht de ernst van de patiënt en zonder enige aanpassing op basis van de plasmaconcentratie van immunoglobulinen of andere biomarkers. Het recente inzicht in de hoge heterogeniteit in pathobiologie leidde tot een aanbeveling voor een meer op maat gemaakte aanpak bij patiënten met sepsis door therapieën te moduleren op basis van specifieke klinische en biologische markers. Daarom moet tegenwoordig de strategie van een vaste dosis worden herzien.

Onze studiehypothese is dat een gepersonaliseerde toediening van IgM-verrijkte immunoglobuline, berekend op basis van serum-IgM-titers van de patiënt, de mortaliteit zal verminderen in vergelijking met standaard IgM-verrijkte immunoglobulinebehandeling (vaste of vlakke dosis).

Studiedoel:

Het primaire doel is om de hypothese te verifiëren dat aanvullende therapie met IgM-verrijkt immunoglobuline met een gepersonaliseerde dosis op basis van serum-IgM-titers effectiever is in het verminderen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook bij patiënten met septische shock in vergelijking met een therapie met een vlakke dosis. Sterfte wordt gemeten op 28 dagen.

De bevestiging van de werkzaamheid van een op IgM-titer gebaseerde dosis IgM-preparaat die het sterftecijfer onder patiënten met septische shock verlaagt, zal leiden tot een herziening van de huidige klinische praktijk bij het gebruik van deze adjuvante therapie.

Studie instelling:

Bij de studie zullen 12 Italiaanse Intensive Care Units (ICU's) betrokken zijn. De werving van 356 deelnemers zal in circa 24 maanden zijn afgerond.

Interventies:

Patiënten die aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria voldoen, worden willekeurig toegewezen aan een op IgM-titer gebaseerde behandelingsgroep (Groep 1) of een IgM Flat-behandelingsgroep (groep 2) in een verhouding van 1:1.

De behandeling die tijdens deze onafhankelijke studie aan patiënten van beide groepen wordt gegeven, is het IgM-verrijkte immunoglobulinepreparaat (IgM-preparaat) (Pentaglobin®, Biotest, Duitsland) dat in de handel verkrijgbaar is. Het IgM-preparaat bevat hoge titers antilichamen tegen lipopolysacchariden en buitenmembraaneiwitten van veel gramnegatieve bacteriën. Samenstelling werkzame bestanddelen: 1 ml oplossing bevat Humaan plasma-eiwit 50 mg waarvan immunoglobuline ten minste 95 %, IgM 6 mg, immunoglobuline A (IgA) 6 mg, immunoglobuline G (IgG) 38 mg. Andere bestanddelen: Glucosemonohydraat (27,5 mg/ml), natriumchloride (78 μmol/ml), water voor injecties (ad 1 ml).

Groep 1 (behandeling op basis van IgM-titer): De behandeling met IgM-preparaten wordt zo snel mogelijk na randomisatie gestart (maximaal toegestane starttijd 12 uur na randomisatie). De berekening van de dosis is gebaseerd op IgM-distributie in één compartiment. De eerste dosis van het IgM-preparaat wordt berekend op basis van de IgM-serumconcentratie die binnen 24 uur na het optreden van de shock wordt verkregen om serumtiters van meer dan 100 mg/dl te bereiken. In de volgende dagen zal de dagelijkse IgM-bereidingsdosis individueel worden beoordeeld op basis van IgM-serumtiters in de ochtend, met als doel IgM-serumtiters boven 100 mg/dl te houden, tot stopzetting van vasoactieve geneesmiddelen of dag 7 na inschrijving. Als de serumtiter hoger is dan 100 mg/dl, zal de dagelijkse dosis van het IgM-preparaat nul zijn, totdat de dagelijkse serumtiter daalt tot onder de 100 mg/dl. In dit geval blijft de patiënt in het onderzoek ondanks dat hij niet de dagelijkse dosis IgM-preparaat krijgt. Als om welke reden dan ook het IgM-serumtitersresultaat niet beschikbaar is, wordt de dagelijkse dosis berekend op basis van het laatste IgM-resultaat dat binnen 48 uur is verkregen. De drempel van 100 mg/dl IgM-serumtiters is gebaseerd op interne voorlopige niet-gepubliceerde gegevens van het Universitair Ziekenhuis van Modena die beschermende effecten laten zien in vergelijking met lagere niveaus van IgM. Dagelijks wordt de berekende dosis toegediend in 24 uur in continue infusie met een maximale infusiesnelheid van 0,4 ml/kg per uur (20 mg/kg per uur) totdat de berekende dagelijkse dosis is bereikt.

IgM-bereiding zal worden toegediend tot het stoppen van vasoactieve geneesmiddelen met een maximaal toegestane behandeling van 7 dagen en een maximale dosis van 350 mg / kg / dag, zoals gerapporteerd uit eerdere ervaringen.

Groep 2 (IgM Flat-behandeling): De IgM-behandeling wordt zo snel mogelijk na randomisatie gestart (maximaal toegestane starttijd 12 uur na randomisatie). De dosis van het IgM-preparaat is 250 mg/kg gedurende 3 dagen, de dosis wordt toegediend in 24 uur in continue infusie met een maximale infusiesnelheid van 0,4 ml/kg (20 mg/kg per uur) totdat 250 mg/kg wordt bereikt.

In beide groepen is de toediening van intraveneuze immunoglobulinen (ofwel Immunoglobuline G- of IgM-verrijkt preparaat) in standaarddoseringen gedurende maximaal 6 uur toegestaan, voordat men zich inschrijft voor het onderzoek.

Gelijktijdige medicijnen:

Afhankelijk van hun klinische status zullen patiënten worden behandeld volgens de principes van de Good Clinical Practice, de Survival Sepsis-richtlijnen 2016 en het klinisch oordeel van de behandelend arts. Geen enkele andere farmacologische therapie of behandeling zal worden beïnvloed door het onderzoeksprotocol. Er zijn geen beperkingen voor gelijktijdige behandelingen die aan patiënten in deze studie worden gegeven. Alle relevante gelijktijdige medicatie en behandelingen die in de 24 uur voorafgaand aan de screening en tijdens de onderzoeksperiode zijn ingenomen of toegediend, worden geregistreerd.

Criteria voor stopzetting of wijziging van toegewezen interventies:

De duur van de studietherapie is tot de stopzetting van vasoactieve geneesmiddelen met een maximum van 7 dagen therapie in de op IgM-titer gebaseerde groep en 3 dagen in de Flat-behandelingsgroep.

Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker voortijdig uit het onderzoeksprotocol worden gestaakt, mocht er een ongewenst effect optreden (inclusief een bijwerking (AE) of klinisch significante laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de permanente stopzetting van het onderzoeksprotocol door de proefpersoon rechtvaardigt. -gerichte zorg).

Gegevensverzameling en -beheer:

Elke patiënt die aan de inclusiecriteria voldoet, wordt opgenomen en gerandomiseerd in de twee groepen. De onderzoeksgegevens worden gedurende de gehele onderzoeksperiode verzameld in een speciaal elektronisch Case Report Form (eCRF). De eCRF zal door de stuurgroep worden voorzien van de juiste opties om fouten bij het invoeren van gegevens te minimaliseren: de gegevens bevatten niet-wijzigbare vaste waarde-intervallen (voor continue variabelen) en een vooraf gedefinieerd coderingssysteem (voor binaire of categorische variabelen). Gegevensinvoer wordt uitgevoerd en dubbel gecontroleerd door een toegewijde onderzoeker in elk centrum; om verzamelfouten te beperken, worden records willekeurig opnieuw gecontroleerd vanuit de PI. De gegevensverzameling zal ook worden gecontroleerd door een klinische monitor, toegewezen door de contractonderzoeksorganisatie (CRO), door middel van telefoongesprekken en bezoeken aan de onderzoekslocaties zoals overeengekomen met de onderzoekers. De onderzoeksmonitor is verantwoordelijk voor het uitvoeren van de monitoring in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP). De onderzoekers en de CRO zullen controlebezoeken afspreken om de voortgang van het onderzoek te beoordelen, de naleving van het protocol te controleren, de geschiktheid van patiënten, de juistheid en volledigheid van de eCRF te controleren, de correlatie te controleren tussen de gegevens die in de eCRF worden gerapporteerd en de gegevens die zijn geregistreerd in de ziekenhuisdocumenten (medische dossiers, patiëntenregisters, enz.), controleren of bijwerkingen correct worden gerapporteerd, controleren of geplande evaluaties en documentatie van de studie correct worden opgeslagen en afgehandeld.

Alle gegevens over de geïncludeerde patiënten zullen worden geëxtrapoleerd uit de klinische documentatie en vastgelegd in een eCRF van de adequaat opgeleide onderzoeker. Demografische informatie (geslacht, leeftijd), comorbiditeit, reden van IC-opname, type IC-opname (medisch, electieve chirurgie, spoedoperatie) wordt geregistreerd bij opname, ernst van kritieke ziekte gekwantificeerd door de Simplified Acute Physiology Score II ( SAPS II) wordt berekend op basis van de gegevens van de eerste 24 uur van het verblijf op de IC. Tijdens de duur van het onderzoek zullen klinische en laboratoriumparameters worden geëvalueerd en geregistreerd volgens de geplande tijden: IgM-titers, vereenvoudigde beoordeling van orgaanfalen (SOFA)-score en zijn componenten, Multiple Organ Failure-score (MOF-score) en zijn componenten, vitale functies zoals gemiddelde arteriële druk, hartslag, ademhalingsfrequentie, systemische temperatuur, diurese, vochtbalans, gegevens van routinematige laboratoriumtesten zoals hemoglobine, aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, troponine, stollingsparameters, parameters voor lever- en nierfunctie, zuurstofgeïnspireerde fractie, resultaten van bloedgasanalyse, beademingsmodus, behoefte aan nierfunctievervangende therapie, aantal bloedcellen, C-reactief proteïne, procalcitonine, optreden van op de IC verkregen bloed, luchtweg- en urineweginfectie en de betrokken micro-organismen, reactivering van virale infecties en MRC-schaal .

Andere geregistreerde parameters zijn onder meer de duur van de beademingsondersteuning in dagen, de duur en het type antibiotische en antischimmeltherapie in dagen, de behoefte aan en de dosis vasoactieve geneesmiddelen.

De toepassing van evidence-based behandelingen aanbevolen door de richtlijnen (d.w.z. bloedafname voor microbiologische kweek, antibiotica- en vloeistoftherapieën, en eventueel gebruik van specifieke aanvullende therapieën zoals bijvoorbeeld steroïden en bloedzuivering) worden geregistreerd.

Als bloedbank voor eventueel verder biochemisch onderzoek (bijv. cytokinetiters, verschillende biomarkers), wordt voor elke patiënt die in het onderzoek wordt opgenomen een bloedmonster van ongeveer 6 ml afgenomen bij baseline, op dag 7 en 28 of bij ontslag op de IC, en na centrifugeren bij -70°C in de lokaal laboratorium van elke locatie.

Methoden voor statistische analyse Bij de primaire analyse zal rekening worden gehouden met de intentie om de populatie te behandelen. Een beschrijvende statistische analyse zal worden uitgevoerd om elke relevante variabele te beschrijven. De normaliteitstest van Kolmogorov-Smirnov zal worden uitgevoerd om de verdeling van de variabelen te verifiëren. Basislijnvariabelen zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de Mann-Whitney U-test of t-test, naargelang het geval. Categorische variabelen worden vergeleken met behulp van Fisher's Exact-test. Het primaire resultaat zal worden beoordeeld door vergelijking van de proporties patiënten die op dag 28 in beide groepen in leven zijn door gebruik te maken van de Fisher's exact-test. Ter vergelijking wordt het behandelingseffect op de secundaire uitkomsten als volgt beoordeeld: alle oorzaken van sterfte bij ontslag uit de IC, bij ontslag uit het ziekenhuis en op dag 90 met de Fisher's exact-test; optreden van nieuwe orgaandisfuncties en graad of disfuncties in de gehele onderzoeksperiode door respectievelijk Fisher's exact test en distributievrije test zoals mediaantest; vrije uren intensive care (IFH's) op 28 dagen, ziekenhuisvrije dagen (HFD's) op dag 90, beademingsvrije dagen (VFD's) op 28 dagen, vasopressorvrije dagen (VasoFD's) op 28 dagen, antibioticavrije dagen (AFD's) na 28 dagen door distributievrije test zoals mediaan; ICU verworven zwakte beoordeeld met Medical Research Council (MRC) schaal voor spierkracht door variantieanalyse inclusief termen voor behandeling, tijd en centrum.

Elke test wordt uitgevoerd rekening houdend met een tweezijdige p-waarde < 0,05 voor statistische significantie. Over het algemeen zullen categorische gegevens worden gepresenteerd met behulp van tellingen en percentages, terwijl continue variabelen worden gepresenteerd met behulp van het aantal patiënten, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum. Voor de primaire variabele en de relevante secundaire variabelen wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend.

Subgroepanalyse: De primaire en secundaire uitkomsten zullen worden geëvalueerd in vooraf gedefinieerde subgroepen: verdeling van SAPS II- en SOFA-score (totaal en voor enkelvoudig orgaan) bij opname, chirurgische opnames vergeleken met niet-chirurgische opnames, type pathogeen oorzaak van septische shock , plaats en type infectie, distributie van IgM- en IgG-plasmaconcentratie bij baseline en op dag 3, biomarkers reactief proteïne C (CRP) en procalcitonine (PCT) distributie bij baseline en op dag 3, patiënten met eindstadium leverziekte vergeleken met patiënten zonder en patiënten met maligniteiten in vergelijking met patiënten zonder.

Gegevensbewaking Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestaande uit 2 experts in klinisch onderzoek op de intensive care en 1 biostatistiek, zal worden opgericht voordat patiënten worden ingeschreven. Het DSMB-handvest wordt opgesteld door de stuurgroep en ondertekend door de leden van de DSMB voordat de proef begint. De DSMB heeft toegang tot alle resultaten en maakt de juiste overwegingen over de geschiktheid van de steekproefomvang, de efficiëntie en kwaliteit van het gegevensverzamelingssysteem, en het eventuele optreden van een vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerking. De DSMB heeft het recht om de proef om veiligheidsredenen stop te zetten.

Tussentijdse analyses Gezien een statistische benadering op basis van twee fasen, is een tussentijdse analyse gepland na de randomisatie van 178 patiënten (50% van de steekproefomvang) met als dubbel doel de veiligheid te bewaken en de juistheid te verifiëren van de veronderstellingen die zijn gemaakt voor de schatting van de steekproefomvang met betrekking tot het aantal voorvallen op het primaire eindpunt in relatie tot het verwachte overlevingsvoordeel. Met de tussentijdse analyse kunnen we beoordelen of er sprake is van substantiële superioriteit van één behandeling. De verkregen resultaten worden geëvalueerd door de DSMB en door de stuurgroep en bij significante verschillen in overleving tussen de twee groepen worden alle patiënten overgezet naar de meest veelbelovende behandeling.

Schade Eerdere studies hebben geen specifieke risico's geïdentificeerd die verband houden met intraveneuze immunoglobulinen-preparaten verrijkt met IgM. Alle geïncludeerde patiënten zullen echter intensief worden gecontroleerd volgens de standaardprocedures van de intensive care-geneeskunde en elke vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerking zal worden gemeld aan de stuurgroep, de raad voor gegevensveiligheid en monitoring, andere deelnemende centra en de bevoegde autoriteiten. In het geval van een vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerking heeft de raad voor gegevensveiligheid en -bewaking toegang tot alle resultaten van de studie en neemt de gepaste overwegingen over de geschiktheid van de steekproefomvang, de efficiëntie en kwaliteit van het systeem voor gegevensverzameling en heeft het recht om stop het proces om veiligheidsredenen of zinloosheid.

Ethiek en verspreiding Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Verklaring van Helsinki (1964) en latere wijzigingen en updates (Fortaleza, Brazilië, oktober 2013). Bovendien is het de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de vereisten van Good Clinical Practice (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten.

Goedkeuring onderzoeksethiek Het volledige onderzoeksprotocol, inclusief informatiemateriaal voor de patiënten en modules voor de geïnformeerde toestemming, wordt beoordeeld door de Lokale Ethische Commissie (EC) van het coördinatiecentrum en alle samenwerkende centra. Het onderzoek start niet voordat er een gunstig advies is verkregen van de EC, de bevoegde autoriteit en elke andere vergunning die vereist is door de lokale regelgeving. Elk voornemen om enig element van het originele protocol te wijzigen na de eerste goedkeuring zal onmiddellijk worden gemeld aan de Ethische Commissie en zal alleen worden toegepast na haar schriftelijke toestemming.

Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker/sponsor om wijzigingen aan het protocol voor te leggen aan de ethische commissie.

Toestemming en vertrouwelijkheid Alvorens aan het onderzoek deel te nemen, moeten patiënten die bij bewustzijn zijn op de hoogte worden gebracht van het doel en de klinische procedures die door het protocol worden vereist. De onderzoekers zullen het doel, de risico's en de voordelen van deelname aan het onderzoek uitleggen. Bovendien zullen patiënten worden geïnformeerd over zijn recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder uitleg en zonder het recht op toekomstige medische zorg te verliezen.

Als de patiënt niet in staat is om zijn toestemming te begrijpen of te geven (vanwege een gecompromitteerde neurologische status), zijn de volgende toestemmingsopties aanvaardbaar: (i) voorafgaande toestemming door een wettelijke vertegenwoordiger; (ii) vertraagde toestemming van een wettelijke vertegenwoordiger; (iii) Vertraagde toestemming van de patiënt; (iv) afstand van toestemming; (v) toestemming verleend door een ethische commissie of een andere wettelijke autoriteit. Welke opties beschikbaar zijn op individuele deelnemende locaties wordt bepaald door de relevante ethische commissie en is onderhevig aan de toepasselijke wetgeving. Alle deelnemers die voldoende herstellen, mogen geïnformeerde toestemming geven voor lopende deelname aan het onderzoek en het gebruik van gegevens die voor het onderzoek zijn verzameld. Het staat elke patiënt vrij om in elk stadium van de studie het onderzoeksprotocol te verlaten en kan vragen om zijn toestemming in te trekken en bijgevolg om de verwijdering van al zijn gegevens uit de database te vragen.

Om te voldoen aan de wettelijke vereisten met betrekking tot privacy en de verwerking van gevoelige persoonsgegevens, is Wetsbesluit 30/06/2003 n. 196 betreffende de bescherming van persoonsgegevens en Verordening (EU) 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens, en tot intrekking van Richtlijn 95/46/EG (algemene verordening gegevensbescherming), krijgt elke patiënt een informatieblad over het onderzoek waaraan hij deelneemt en wordt gevraagd om toestemming voor de verwerking van persoonsgegevens te ondertekenen.

Gegevens over persoonlijke en privé-informatie, inclusief gevoelige gegevens, zullen worden behandeld volgens de huidige wetgeving inzake gegevensbescherming; patiënten worden geïdentificeerd met een coderingssysteem en gegevens worden geanonimiseerd geregistreerd. De verzamelde gegevens zullen door de onderzoeker worden verwerkt met het exclusieve doel om aan de huidige studievereisten te voldoen, en in anonieme vorm worden ze samengevoegd in de onderzoeksdatabase met gegevens die zijn verkregen van de andere deelnemende patiënten, uitsluitend op basis van het voltooien van de studie en de prestatie. doelstellingen.

Verkregen gegevens worden niet openbaar gemaakt, behalve in strikt anonieme en geaggregeerde vorm. Rechtstreekse toegang tot de originele medische dossiers kan alleen worden aangevraagd door DSMB opdracht te geven tot de studie en zal toegankelijk zijn voor een vertegenwoordiger van de CRO, zijn afgevaardigde om toezicht te houden op de uitvoering van de studie, de EC of door de regelgevende autoriteiten, zoals personeel van het Italiaanse ministerie van Volksgezondheid en het Italiaanse Geneesmiddelenbureau (AIFA) om te verifiëren dat de informatie die in de documenten van de studie is ingevoerd correct is en dat methoden die de privacy en vertrouwelijkheid van de gegevens garanderen, worden gerespecteerd.

Verspreidingsbeleid De Circ. min. Gezondheid nr. 6 van 09/02/2002 verplicht elke onderzoeker die resultaten ontvangt die van belang zijn voor de volksgezondheid, om de resultaten binnen 12 maanden na het einde van de studie te publiceren. Alle patiënten zullen vrijelijk instemmen of oneens zijn met deelname aan het onderzoek, in de overtuiging dat de resultaten nuttig zullen zijn om de kennis over hun pathologieën te verbeteren, voor gezondheidswinst voor henzelf of andere patiënten. Om hun wil te respecteren en in het maximale belang van eerlijk klinisch onderzoek, zijn de onderzoekers het eens over de noodzaak om onder hun verantwoordelijkheid te zorgen voor een brede publicatie en verspreiding van hun resultaten op een consistente en verantwoorde manier. De studiecoördinator is de officiële data-eigenaar. De stuurgroep heeft het recht methoden en resultaten van het onderzoek te presenteren op openbare symposia en conferenties. De belangrijkste publicaties van het proces zullen op naam staan ​​van onderzoekers, met volledige eer voor alle samenwerkende onderzoekers en instellingen.