Skuteczność i bezpieczeństwo terapii immunoglobuliną wzbogaconą w IgM w dawce spersonalizowanej w porównaniu z dawką standardową u pacjentów ze wstrząsem septycznym. (IgM-FAT)

Racjonalne uzasadnienie:

W kilku badaniach klinicznych wykazano, że stężenia immunoglobulin w surowicy są na ogół niskie u pacjentów z posocznicą oraz że poziom i kinetyka immunoglobulin w surowicy, zwłaszcza immunoglobulin M (IgM), wydaje się być w jakiś sposób związana z wynikiem leczenia pacjenta. Dożylne podawanie preparatów immunoglobulin wydaje się być obiecującą opcją terapeutyczną ze względu na ich plejotropowe działanie na bakterie i odpowiedź gospodarza na infekcje.

We wcześniejszych doświadczeniach klinicznych preparat IgM był podawany głównie w dawce zalecanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego (250 mg/kg mc./dobę przez trzy kolejne dni) niezależnie od ciężkości stanu pacjenta i bez jakiejkolwiek korekty w oparciu o stężenie immunoglobulin w osoczu lub inne biomarkery. Niedawne zrozumienie wysokiej heterogeniczności w patobiologii doprowadziło do zalecenia bardziej dostosowanego podejścia do pacjentów z sepsą poprzez modulowanie terapii na podstawie określonych markerów klinicznych i biologicznych. Dlatego obecnie strategia stałej dawki powinna zostać zrewidowana.

Nasza hipoteza badawcza jest taka, że ​​spersonalizowane podanie immunoglobuliny wzbogaconej w IgM, obliczonej na podstawie miana IgM w surowicy pacjenta, zmniejszy śmiertelność w porównaniu ze standardowym leczeniem immunoglobuliną wzbogaconą w IgM (stała lub stała dawka).

Cel badania:

Głównym celem jest weryfikacja hipotezy, że terapia wspomagająca immunoglobuliną wzbogaconą w IgM z indywidualną dawką na podstawie mian IgM w surowicy jest skuteczniejsza w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów ze wstrząsem septycznym w porównaniu z terapią dawką stałą. Śmiertelność będzie mierzona po 28 dniach.

Potwierdzenie skuteczności dawki preparatu IgM opartej na mianie IgM zmniejszającej śmiertelność wśród pacjentów ze wstrząsem septycznym doprowadzi do rewizji dotychczasowej praktyki klinicznej w stosowaniu tej terapii wspomagającej.

Miejsce nauki:

Badanie obejmie 12 włoskich oddziałów intensywnej terapii (OIOM). Rekrutacja 356 uczestników zakończy się za około 24 miesiące.

Interwencje:

Pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i żadnych kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy leczenia opartej na mianie IgM (grupa 1) lub grupy leczenia IgM Flat (grupa 2) w stosunku 1:1.

Leczeniem stosowanym u pacjentów z obu grup podczas tego niezależnego badania będzie preparat immunoglobuliny wzbogaconej w IgM (preparat IgM) (Pentaglobin®, Biotest, Niemcy) dostępny w handlu. Preparat IgM zawiera wysokie miana przeciwciał przeciwko lipopolisacharydom i białkom błony zewnętrznej wielu bakterii Gram-ujemnych. Skład Składniki aktywne: 1 ml roztworu zawiera 50 mg białka osocza ludzkiego, w tym co najmniej 95 % immunoglobuliny, 6 mg IgM, 6 mg immunoglobuliny A (IgA), 38 mg immunoglobuliny G (IgG). Pozostałe składniki: glukoza jednowodna (27,5 mg/ml), chlorek sodu (78 μmol/ml), woda do wstrzykiwań (do 1 ml).

Grupa 1 (leczenie oparte na mianie IgM): Leczenie preparatem IgM zostanie rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe po randomizacji (maksymalny dozwolony czas rozpoczęcia 12 godzin po randomizacji). Obliczenie dawki opiera się na dystrybucji pojedynczych kompartmentów IgM. Pierwsza dawka preparatu IgM zostanie obliczona na podstawie stężenia IgM w surowicy uzyskanego w ciągu 24 godzin od wystąpienia wstrząsu, aby uzyskać miano w surowicy powyżej 100mg/dl. W kolejnych dniach dzienna dawka preparatu IgM będzie ustalana indywidualnie na podstawie porannej oceny miana IgM w surowicy, w celu utrzymania miana IgM powyżej 100mg/dl, do odstawienia leków wazoaktywnych lub do 7 dnia po włączeniu. Jeżeli miano surowicy jest powyżej 100 mg/dl, dzienna dawka preparatu IgM będzie wynosić zero, aż do obniżenia dobowego miana surowicy poniżej 100 mg/dl. W takim przypadku pacjent pozostanie w badaniu, mimo że nie otrzyma dziennej dawki preparatu IgM. Jeśli z jakiegokolwiek powodu wynik miana IgM w surowicy nie jest dostępny, dzienna dawka zostanie obliczona na podstawie ostatniego wyniku IgM uzyskanego w ciągu 48 godzin. Próg 100 mg/dl miana IgM w surowicy jest oparty na wewnętrznych, wstępnych, niepublikowanych danych ze Szpitala Uniwersyteckiego w Modenie, wykazujących działanie ochronne w porównaniu z niższymi poziomami IgM. Codziennie obliczona dawka będzie podawana w ciągu 24 godzin w ciągłej infuzji z maksymalną szybkością infuzji 0,4 ml/kg mc. na godzinę (20 mg/kg mc. na godzinę), aż do osiągnięcia obliczonej dawki dziennej.

Preparat IgM będzie podawany aż do odstawienia leków wazoaktywnych z maksymalną dozwoloną 7-dniową terapią i maksymalną dawką 350mg/kg/dzień, jak podano z wcześniejszych doświadczeń.

Grupa 2 (leczenie IgM Flat): Leczenie IgM zostanie rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe po randomizacji (maksymalny dozwolony czas rozpoczęcia 12 godzin po randomizacji). Dawka preparatu IgM będzie wynosić 250mg/kg przez 3 dni, dawka będzie podawana w ciągu 24 godzin w ciągłej infuzji z maksymalną szybkością infuzji 0,4 ml/kg (20mg/kg na godzinę) do osiągnięcia 250mg/kg.

W obu grupach przed włączeniem do badania dozwolone będzie podanie dożylne immunoglobulin (albo preparat wzbogacony w immunoglobulinę G, albo preparat wzbogacony w IgM) w standardowych dawkach przez maksymalnie 6 godzin.

Leki towarzyszące:

W zależności od stanu klinicznego pacjenci będą leczeni zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej, wytycznymi Survival Sepsis 2016 oraz oceną kliniczną lekarza prowadzącego. Protokół badania nie będzie miał wpływu na żadną inną terapię farmakologiczną ani leczenie. Nie ma ograniczeń co do jednoczesnego leczenia pacjentów w tym badaniu. Wszystkie odpowiednie leki towarzyszące i terapie przyjmowane lub podawane w ciągu 24 godzin przed badaniem przesiewowym iw okresie badania zostaną zarejestrowane.

Kryteria przerwania lub modyfikacji przydzielonych interwencji:

Czas trwania badanej terapii będzie trwał do odstawienia leków wazoaktywnych, przy maksymalnym dozwolonym okresie 7 dni terapii w grupie opartej na mianie IgM i 3 dni w grupie leczenia płaskiego.

Pacjenci mogą zostać przedwcześnie przerwani w protokole badania według uznania badacza, jeśli wystąpi jakikolwiek niepożądany efekt (w tym zdarzenie niepożądane (AE) lub klinicznie istotna nieprawidłowość laboratoryjna, która w opinii badacza uzasadnia trwałe przerwanie przez uczestnika protokołu badania -opieka ukierunkowana).

Gromadzenie i zarządzanie danymi:

Każdy pacjent spełniający kryteria włączenia zostanie włączony i losowo przydzielony do dwóch grup. Dane z badania będą gromadzone przez cały okres badania w dedykowanym elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF). Komitet sterujący zapewni eCRF z odpowiednimi opcjami minimalizującymi błędy przy wprowadzaniu danych: dane będą zawierać niemodyfikowalne stałe przedziały wartości (dla zmiennych ciągłych) i predefiniowany system kodowania (dla zmiennych binarnych lub kategorycznych). Wprowadzanie danych będzie przeprowadzane i podwójnie sprawdzane przez dedykowanego badacza w każdym ośrodku; w celu ograniczenia błędów w zbieraniu, zapisy będą losowo ponownie sprawdzane od PI. Gromadzenie danych zostanie również sprawdzone przez Monitora Klinicznego, wyznaczonego przez organizację prowadzącą badania kontraktowe (CRO), przez rozmowy telefoniczne i wizyty w ośrodkach badawczych, zgodnie z ustaleniami z badaczami. Monitor badania będzie odpowiedzialny za prowadzenie monitorowania zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP). Badacze i CRO uzgodnią wizyty monitorujące w celu oceny postępów badania, weryfikacji przestrzegania protokołu, sprawdzenia kwalifikowalności pacjentów, dokładności i kompletności eCRF, sprawdzenia korelacji między danymi zgłoszonymi do eCRF a zarejestrowanymi w dokumentach szpitalnych (dokumentacja medyczna, rejestry pacjentów itp.), sprawdzać prawidłowość zgłaszania zdarzeń niepożądanych, weryfikować, czy planowane oceny i dokumentacja badania są odpowiednio przechowywane i przetwarzane.

Wszystkie dane dotyczące włączonych pacjentów zostaną ekstrapolowane z dokumentacji klinicznej i zapisane w eCRF od odpowiednio przeszkolonego badacza. Informacje demograficzne (płeć, wiek), choroby współistniejące, przyczyna przyjęcia na OIOM, rodzaj przyjęcia na OIOM (medyczna, planowa operacja, pilna operacja) zostaną zarejestrowane w momencie włączenia, ciężkość choroby krytycznej określona ilościowo za pomocą uproszczonej ostrej fizjologicznej punktacji II ( SAPS II) zostanie obliczony na podstawie danych z pierwszych 24 godzin pobytu na OIT. Podczas trwania badania parametry kliniczne i laboratoryjne będą oceniane i rejestrowane w zaplanowanych terminach: miana IgM, punktacja uproszczonej oceny niewydolności narządowej (SOFA) i jej składowe, punktacja niewydolności wielonarządowej (wynik MOF) i jej składowe, parametry życiowe, takie jak średnia ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, częstość oddechów, temperatura systemowa, diureza, równowaga płynów, dane z rutynowych badań laboratoryjnych, takie jak hemoglobina, liczba płytek krwi, liczba białych krwinek, troponina, parametry krzepnięcia, parametry czynności wątroby i nerek, frakcja wdychana tlenem, wyniki gazometrii, tryb wentylacji, konieczność leczenia nerkozastępczego, morfologia krwi, białko C-reaktywne, prokalcytonina, występowanie krwi nabytej na OIT, zakażenia układu oddechowego i moczowego oraz mikroorganizmów im towarzyszących, reaktywacja infekcji wirusowych i skala MRC .

Inne rejestrowane parametry to czas trwania wspomagania wentylacji w dniach, czas trwania i rodzaj antybiotykoterapii i terapii przeciwgrzybiczej w dniach, zapotrzebowanie oraz dawka leków wazoaktywnych.

Stosowanie terapii opartych na dowodach, zalecanych w wytycznych (tj. pobieranie krwi do hodowli mikrobiologicznej, antybiotykoterapia i terapia płynami oraz ewentualne zastosowanie określonych terapii wspomagających, takich jak na przykład sterydy i oczyszczanie krwi).

Jako bank krwi do ewentualnych dalszych badań biochemicznych (np. miana cytokin, różne biomarkery), od każdego pacjenta, który zostanie włączony do badania, zostanie pobrana próbka krwi o objętości około 6 ml na początku badania, w dniu 7 i 28 lub przy wypisie z OIOM i przechowywana po odwirowaniu w temperaturze -70°C w laboratorium lokalne w każdym ośrodku.

Metody analizy statystycznej W analizie pierwotnej zostanie wzięty pod uwagę zamiar leczenia populacji. W celu opisania każdej istotnej zmiennej zostanie przeprowadzona opisowa analiza statystyczna. W celu weryfikacji rozkładu zmiennych zostanie przeprowadzony test normalności Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienne wyjściowe zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu odpowiednio testu U Manna-Whitneya lub testu t. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera. Pierwszorzędowy wynik zostanie oceniony przez porównanie proporcji pacjentów żyjących w obu grupach w dniu 28 za pomocą dokładnego testu Fishera. Aby porównać wpływ leczenia na drugorzędne wyniki, zostaną ocenione w następujący sposób: śmiertelność z dowolnej przyczyny przy wypisie z OIOM, przy wypisie ze szpitala iw 90. dniu za pomocą dokładnego testu Fishera; występowanie nowych dysfunkcji narządowych i stopnia lub dysfunkcji w całym okresie badania odpowiednio testem dokładnym Fishera i testem bez rozkładu, takim jak test mediany; godziny wolne na oddziale intensywnej terapii (IFH) w dniu 28, dni wolne od szpitala (HFD) w dniu 90, dni wolne od respiratora (VFD) w dniu 28, dni wolne od wazopresorów (VasoFD) w dniu 28, dni wolne od antybiotyków (AFD) po 28 dniach za pomocą testu wolnego od dystrybucji, takiego jak mediana; Osłabienie nabyte na OIOM oceniane za pomocą Skali Siły Mięśni Rady ds. Badań Medycznych (MRC) na podstawie analizy wariancji, w tym warunków leczenia, czasu i ośrodka.

Każdy test zostanie przeprowadzony z uwzględnieniem dwustronnej wartości p < 0,05 dla istotności statystycznej. Ogólnie rzecz biorąc, dane kategoryczne będą prezentowane za pomocą liczb i procentów, podczas gdy zmienne ciągłe będą prezentowane za pomocą liczby pacjentów, średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Dla zmiennej pierwotnej i odpowiednich zmiennych drugorzędnych zostanie obliczony 95% przedział ufności.

Analiza podgrup: Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe zostaną ocenione we wcześniej zdefiniowanych podgrupach: rozkład punktacji SAPS II i SOFA (całkowitej i dla pojedynczego narządu) przy przyjęciu, przyjęć chirurgicznych w porównaniu do przyjęć nieoperacyjnych, rodzaj patogenu powodującego wstrząs septyczny miejsce i rodzaj zakażenia, rozkład stężeń IgM i IgG w osoczu na początku badania i w dniu 3, biomarkery reaktywna dystrybucja białka C (CRP) i prokalcytoniny (PCT) na początku badania i w dniu 3, pacjenci ze schyłkową niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentów bez i pacjentów z nowotworami złośliwymi w porównaniu z pacjentami bez.

Monitorowanie danych Niezależna Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB), składająca się z 2 ekspertów ds. badań klinicznych w intensywnej terapii i 1 biostatystyka, zostanie powołana przed włączeniem pacjentów. Karta DSMB zostanie przygotowana przez komitet sterujący i podpisana przez członków DSMB przed rozpoczęciem procesu. DSMB będzie mieć dostęp do wszystkich wyników i odpowiednio rozważy stosowność wielkości próby, wydajność i jakość systemu zbierania danych, ewentualne wystąpienie podejrzewanego zdarzenia niepożądanego związanego z protokołem. DSMB ma prawo przerwać badanie ze względów bezpieczeństwa.

Analizy ad interim Biorąc pod uwagę podejście statystyczne oparte na dwóch fazach, po randomizacji 178 pacjentów (50% wielkości próby) planowana jest analiza pośrednia w podwójnym celu monitorowania bezpieczeństwa i weryfikacji poprawności założeń przyjętych do oszacowania liczebności próby dotyczącej częstość zdarzeń w pierwotnym punkcie końcowym w stosunku do przewidywanej korzyści w zakresie przeżycia. Dzięki analizie pośredniej będziemy w stanie ocenić, czy istnieje znacząca wyższość jednego leczenia. Uzyskane wyniki zostaną ocenione przez DSMB i komitet sterujący, aw przypadku znacznych różnic w przeżywalności pomiędzy obiema grupami, wszyscy pacjenci zostaną przestawieni na najbardziej obiecujące leczenie.

Szkody Wcześniejsze badania nie zidentyfikowały specyficznych zagrożeń związanych z dożylnymi preparatami immunoglobulin wzbogaconymi w IgM. Jednak wszyscy włączeni pacjenci będą intensywnie monitorowani zgodnie ze standardowymi procedurami medycyny intensywnej terapii, a wszelkie podejrzewane zdarzenia niepożądane związane z protokołem będą zgłaszane komitetowi sterującemu, radzie bezpieczeństwa i monitorowania danych, innym uczestniczącym ośrodkom i właściwym organom. W przypadku zdarzenia niepożądanego wykraczającego poza podejrzewane zdarzenia niepożądane związane z protokołem rada ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych będzie miała dostęp do wszystkich wyników badania i podejmie odpowiednie rozważania dotyczące odpowiedniości wielkości próby, wydajności i jakości systemu gromadzenia danych oraz ma prawo do przerwać próbę ze względów bezpieczeństwa lub daremności.

Etyka i rozpowszechnianie Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, Deklaracją Helsińską (1964) oraz późniejszymi poprawkami i aktualizacjami (Fortaleza, Brazylia, październik 2013). Ponadto badacz jest odpowiedzialny za zapewnienie, że badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wymogami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Zgoda etyczna badań Cały protokół badania, w tym materiały informacyjne dla pacjentów i moduły dotyczące świadomej zgody, podlega ocenie Lokalnej Komisji Etycznej (KE) z ośrodka koordynującego i wszystkich ośrodków współpracujących. Badanie nie rozpocznie się przed uzyskaniem pozytywnej opinii KE, zezwolenia właściwego organu oraz wszelkich innych zezwoleń wymaganych przez lokalne przepisy. Każdy zamiar modyfikacji jakiegokolwiek elementu oryginalnego protokołu po pierwszym zatwierdzeniu zostanie niezwłocznie zgłoszony do Komisji Etyki i będzie zastosowany dopiero po jej pisemnym upoważnieniu.

Badacz/sponsor będzie odpowiedzialny za przedłożenie Komisji Etyki wszelkich poprawek do protokołu.

Zgoda i poufność Przed włączeniem do badania świadomi pacjenci muszą zostać poinformowani o celu i procedurach klinicznych wymaganych protokołem. Badacze wyjaśnią cel, ryzyko i korzyści związane z udziałem w badaniu. Ponadto pacjent zostanie poinformowany o jego prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez wyjaśnienia i bez utraty prawa do przyszłej opieki medycznej.

Jeżeli pacjent nie będzie w stanie zrozumieć lub wyrazić zgody (z powodu pogorszenia stanu neurologicznego), dopuszczalne są następujące opcje zgody: (i) zgoda a priori przedstawiciela prawnego (ii) zgoda przedstawiciela prawnego wyrażona z opóźnieniem; (iii) Opóźniona zgoda pacjenta; (iv) zrzeczenie się zgody; (v) zgoda udzielona przez komisję etyczną lub inny organ prawny. Jakie opcje są dostępne w poszczególnych uczestniczących witrynach, zostaną określone przez odpowiednią komisję etyczną i będą podlegać obowiązującym przepisom prawa. Wszyscy uczestnicy, którzy wyzdrowieją w wystarczającym stopniu, będą mogli wyrazić świadomą zgodę na dalsze uczestnictwo w badaniu i wykorzystanie danych zebranych na potrzeby badania. Każdy pacjent może na każdym etapie badania zrezygnować z protokołu badania i może zażądać cofnięcia zgody, a co za tym idzie usunięcia wszystkich swoich danych z bazy danych.

W celu spełnienia wymogów prawnych dotyczących prywatności i przetwarzania wrażliwych danych osobowych, Dekret z mocą ustawy 30.06.2003 n. 196 w sprawie ochrony danych osobowych oraz Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych, i uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych), każdy pacjent otrzyma ulotkę informacyjną dotyczącą badania, w którym bierze udział oraz zostanie poproszony o podpisanie zgody na przetwarzanie danych osobowych.

Dane dotyczące danych osobowych i prywatnych, w tym dane sensowne, będą traktowane zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi ochrony danych; pacjenci będą identyfikowani za pomocą systemu kodowania, a dane rejestrowane w formie anonimowej. Zebrane dane będą przetwarzane przez Badacza wyłącznie w celu wypełnienia niniejszych wymogów badania i w formie anonimowej agregowane w bazie danych badania z danymi uzyskanymi od innych pacjentów uczestniczących wyłącznie na podstawie zakończenia badania i osiągnięcia cele.

Uzyskane dane nie zostaną ujawnione, chyba że w ściśle anonimowej i zagregowanej formie. Bezpośredni dostęp do oryginalnej dokumentacji medycznej może być wymagany wyłącznie na zlecenie DSMB badania i będzie dostępny dla przedstawiciela CRO, jej delegata do monitorowania przebiegu badania, KE lub organów regulacyjnych, takich jak personelu włoskiego Ministerstwa Zdrowia i Włoskiej Agencji Leków (AIFA) w celu weryfikacji, czy informacje wprowadzone do dokumentów badania są prawidłowe i czy przestrzegane są metody gwarantujące prywatność i poufność danych.

Polityka rozpowszechniania The Circ. min. Sanepid nr 6 z dnia 09.02.2002 r. zobowiązuje każdego badacza, który otrzyma jakiekolwiek wyniki będące przedmiotem zainteresowania zdrowia publicznego, do opublikowania wyników w ciągu 12 miesięcy od zakończenia badania. Wszyscy pacjenci dobrowolnie zgodzą się lub nie wyrażą zgody na udział w badaniu w przekonaniu, że wyniki będą przydatne do poszerzenia wiedzy na temat ich patologii, dla korzyści zdrowotnych ich samych lub innych pacjentów. Aby uszanować ich wolę oraz w interesie rzetelnych badań klinicznych, badacze zgadzają się co do potrzeby zapewnienia szerokiej publikacji i rozpowszechnienia ich wyników w spójny i odpowiedzialny sposób, na ich odpowiedzialność. Koordynator badania jest oficjalnym właścicielem danych. Komitet sterujący ma prawo prezentować metody i wyniki badań na publicznych sympozjach i konferencjach. Główne publikacje z procesu będą wydane w imieniu Śledczych z pełnym uznaniem wszystkich współpracujących Śledczych i instytucji.