急性骨髄性白血病患者における通常の治療（シタラビンおよびイダルビシン）への抗がん剤ナブテマドリンの追加の試験

包含基準:

• -世界保健機関（WHO）の2016年基準による、新たに診断され、以前に治療されていないAML（急性前骨髄球性白血病[APL]を除く）（骨髄または髄外白血病の20％以上の芽球）。 骨髄異形成症候群（MDS）に対して低メチル化剤単独またはベネトクラクス、イボシデニブまたはエナシデニブとの併用による治療を受け、現在AMLに変化している患者は適格であることに注意してください。
• 適格な患者は、KRT-232 (AMG 232) の開始前に、デオキシリボ核酸 (DNA) シーケンスによって評価される野生型 (WT) p53 の証拠を示さなければなりません。
• 患者は、シタラビンとイダルビシンの標準用量による集中化学療法（「7+3レジメン」）の候補と見なされなければなりません。
• -心エコー図または放射性核種血管造影法で評価された左室駆出率（LVEF）> = 50％。
• 脱毛症を除く、以前の化学療法、手術、または放射線療法のすべての非血液学的有害事象は、治療を開始する前に、国立がん研究所-有害事象の共通用語基準（NCI-CTCAE）グレード= <2に解決されている必要があります。
• -患者は、PKおよびPD分析と探索的バイオマーカーのために、血液サンプリングと骨髄サンプリングを喜んで提出する必要があります。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)。
• -プロトロンビン時間 (PT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.5 x 正常上限 (ULN)、または国際正規化比 (INR) < 1.5。
• 総ビリルビン = < 2 mg/dl、ただし溶血、ギルバート症候群、または白血病を伴う肝臓浸潤による場合を除く。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x 制度上のULN（白血病による肝臓浸潤の場合は= <5 x ULN）。
• -アルカリホスファターゼ（ALP）< 2.0 x ULN（肝臓または骨転移が存在する場合、< 3.0 x ULN）
• -参照検査室の範囲内のクレアチニンまたは糸球体濾過率（GFR）> = 50 mL /分/ 1.73 m^2 (Cockcroft Gault 式による)、患者の体表面積への正規化。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、6か月以内にウイルス量が検出されない場合は、この試験に適格です。
• 中枢神経系（CNS）の白血病の関与が知られている患者は、治療する医師の意見で、導入化学療法に適格である場合に適格です。 これらの患者は、プロトコルの研究治療と同時に髄腔内治療を受けることができます。
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です。
• KRT-232 (AMG 232) が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される MDM2 阻害剤や他の治療薬は催奇形性があることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、事前に適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 KRT-232 (AMG 232) の最後の投与を受けてから 5 週間 (女性) までの研究参加および研究参加期間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびKRT-232（AMG 232）投与の完了後3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 男性被験者は、最初の治験薬投与から治験薬の最終投与後90日まで精子提供を控えることに同意する必要があります。 効果的な避妊の適切な方法には、性的禁欲（男性、女性）が含まれます。精管切除;または殺精子剤を含むコンドーム (男性) とバリア法、ホルモンによる避妊または子宮内避妊器具 (IUD) (女性) の組み合わせ。
• -出産の可能性がある女性患者は、最初の治験薬投与前の72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も対象となります。

除外基準:

• p53の変異または欠失の証拠がある患者（例： 染色体 17p 欠失)。
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード2以上の残留毒性がある）脱毛症を除く。
• -治験薬の最初の受領から14日以内に悪性腫瘍を治療する意図で投与された他の治験薬または市販薬または治療法を受けている患者。白血球数 =< 50,000/mm^3。
• -KRT-232（AMG 232）または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。
• 活動性感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、または心不整脈を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者;抗菌薬を投与されている患者は、患者の血行動態が 72 時間安定している場合に適格となる可能性があります。 -研究1日目から6か月以内に心筋梗塞、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIII以上）、不安定狭心症、または投薬を必要とする不整脈の患者は除外されます。
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者。
• KRT-232 (AMG 232) は催奇形性または流産作用の可能性がある MDM2 阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 KRT-232 (AMG 232) による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が KRT-232 (AMG 232) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 妊娠の可能性のある患者は、効果的な避妊方法を使用することを望んでいません。
• -経口薬を服用できない原因となる胃腸（GI）管疾患、吸収不良症候群、静脈栄養の必要性、吸収に影響を与える以前の外科的処置、制御されていない炎症性GI疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎）の患者。
• -出血素因の病歴のある患者。
• B型肝炎表面抗原（HepBsAg）陽性（慢性B型肝炎の指標）、HBsAG陰性の肝炎総コア抗体陽性（潜在性B型肝炎を示唆）、またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸（RNA） ) アッセイ (活動性 C 型肝炎の指標 - スクリーニングは一般に C 型肝炎抗体 [HepCAb] によって行われ、HepCAb が陽性の場合は PCR によって C 型肝炎ウイルス RNA によって行われます)。
• AMG 232の最初の投与を受ける前の30日以内に被験者が消費したすべての漢方薬（セントジョンズワートなど）、ビタミン、およびサプリメント、および該当する場合は継続的な使用は、主任研究者によってレビューされます。 主治医の承認が得られれば、患者はすべての漢方薬（セントジョーンズワートなど）、ビタミン、サプリメントを引き続き服用できます。
• AMG 232 の初回投与を受ける前の 14 日以内に、治療域の狭い既知の CYP3A4 基質 (アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、ピモジド、キニジン、シロリムス、またはテルファニドなど) を使用することは許可されていません。 他の薬 (フェンタニルやオキシコドンなど) は、研究者の評価/評価ごとに許可される場合があります。 KRT-232 (AMG 232) の最初の投与を受ける前の 14 日以内に狭い治療ウィンドウを持つ既知の CYP2C8 基質の使用は許可されていません。
• UGT1A1 の阻害剤または基質、または P 糖タンパク質 (gp) の阻害剤または誘導剤と見なされる薬物の使用は許可されていません。 併用制酸剤またはプロトンポンプ阻害剤 (PPI) 製品には注意が必要です。
• -研究1日目から28日以内の大手術。
• -ワルファリン、第Xa因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤の現在の使用。 注: 低分子量ヘパリンおよび予防用の低用量ワルファリンは許可されています。 PT/PTT は、包含基準を満たす必要があります。 ワルファリンを服用している被験者は、INR を綿密に追跡する必要があります。