Testing av tillegg av et kreftmedisin, Navtemadlin, til de vanlige behandlingene (cytarabin og idarubicin) hos pasienter med akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostisert og tidligere ubehandlet AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi [APL]) (>= 20 % blaster i benmarg eller ekstramedullær leukemi) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO), 2016-kriterier. Merk at pasienter som har mottatt behandling med hypometylerende midler alene eller i kombinasjon med venetoclax, ivosidenib eller enasidenib for myelodysplastisk syndrom (MDS) og nå har transformert til AML, er kvalifisert.
• Kvalifiserte pasienter må vise bevis for villtype (WT) p53 som vurdert ved deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering før initiering av KRT-232 (AMG 232).
• Pasienter må vurderes som kandidater for intensiv kjemoterapibehandling med standarddoser av cytarabin og idarubicin ("7+3-regime").
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Alle ikke-hematologiske bivirkninger av tidligere kjemoterapi, kirurgi eller strålebehandling, unntatt alopecia, må ha løst til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad =< 2 før behandlingsstart.
• Pasienten må være villig til å sende inn blodprøven og benmargsprøven for PK- og PD-analyser og eksplorative biomarkører.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ELLER internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5.
• Total bilirubin =< 2 mg/dl, med mindre fra hemolyse, Gilberts syndrom eller leverinfiltrasjon med leukemi.
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (=< 5 x ULN ved leverinfiltrasjon med leukemi).
• Alkalisk fosfatase (ALP) < 2,0 x ULN (hvis lever- eller benmetastaser er tilstede, < 3,0 x ULN)
• Kreatinin innenfor referanselaboratorieområder ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (ved Cockcroft Gault-ligningen), med normalisering til pasientens kroppsoverflate.
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med kjent leukemipåvirkning av sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert dersom de etter den behandlende legens vurdering er kvalifisert for induksjonskjemoterapi. Disse pasientene kan få den intratekale behandlingen samtidig med studiebehandlingen på protokoll.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Effekten av KRT-232 (AMG 232) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi MDM2-hemmere så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før til studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen gjennom 5 uker (kvinner) etter å ha mottatt siste dose KRT-232 (AMG 232). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av KRT-232 (AMG 232). Mannlige forsøkspersoner må gå med på å avstå fra sæddonasjon fra den første administrasjonen av studiemedikamentet til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Adekvate metoder for effektiv prevensjon inkluderer seksuell avholdenhet (menn, kvinner); vasektomi; eller et kondom med spermicid (menn) i kombinasjon med barrieremetoder, hormonell prevensjon eller intrauterin enhet (IUD) (kvinner).
• Kvinnelige pasienter med fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første studiemedikamentadministrasjonen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tegn på p53 mutasjon eller delesjon (f. kromosom 17p-sletting).
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har resttoksisitet > grad 2) med unntak av alopecia.
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler eller kommersielle midler eller terapier administrert med den hensikt å behandle deres malignitet innen 14 dager etter første mottak av studiemedikamentet med unntak av: Hydroxyurea (HU) hos pasienter som trenger å fortsette med dette middelet for å opprettholde hvite blodlegemer ( WBC) teller =< 50 000/mm^3.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som KRT-232 (AMG 232) eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi; pasienter som får et antimikrobielt middel kan være kvalifisert hvis pasienten forblir hemodynamisk stabil i 72 timer; Pasienter med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiedag 1, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og høyere), ustabil angina eller hjertearytmi som krever medisinering, er ekskludert.
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi KRT-232 (AMG 232) er et MDM2-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med KRT-232 (AMG 232), bør amming avbrytes hvis mor behandles med KRT-232 (AMG 232). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder.
• Pasienter med gastrointestinal (GI) sykdom som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, behov for intravenøs næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
• Pasienter med anamnese med blødende diatese.
• Positivt hepatitt B overflateantigen (HepBsAg) (indikerende på kronisk hepatitt B), positivt hepatitt totalkjerneantistoff med negativ HBsAG (antyder okkult hepatitt B), eller påvisbar hepatitt C virus ribonukleinsyre (RNA) ved en polymerasekjedereaksjon (PCR) ) analyse (indikerende på aktiv hepatitt C - screening utføres vanligvis av hepatitt C antistoff [HepCAb], etterfulgt av hepatitt C virus RNA ved PCR hvis HepCAb er positivt).
• Alle urtemedisiner (f.eks. johannesurt), vitaminer og kosttilskudd som ble konsumert av forsøkspersonen innen 30 dager før mottak av den første dosen av AMG 232, og fortsatt bruk, hvis aktuelt, vil bli vurdert av hovedetterforskeren. Pasienter kan fortsette å ta alle urtemedisiner (f.eks. johannesurt), vitaminer og kosttilskudd dersom det er godkjent av hovedetterforskeren.
• Bruk av kjente CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu (som alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, sirolimus eller terfanid) innen 14 dager før første dose av AMG 232 er tillatt. Andre medisiner (som fentanyl og oksykodon) kan tillates i henhold til etterforskerens vurdering/evaluering. Bruk av kjente CYP2C8-substrater med et smalt terapeutisk vindu innen 14 dager før første dose av KRT-232 (AMG 232) er ikke tillatt.
• Bruk av medisiner som anses som inhibitorer eller substrater for UGT1A1, eller hemmere eller induktorer av P-glykoprotein (gp) er ikke tillatt. Forsiktighet bør utvises med samtidige syrenøytraliserende midler eller protonpumpehemmere (PPI).
• Større operasjon innen 28 dager etter studiedag 1.
• Nåværende bruk av warfarin, faktor Xa-hemmere og direkte trombinhemmere. Merk: Heparin med lav molekylvekt og profylaktisk lavdose warfarin er tillatt. PT/PTT må oppfylle inklusjonskriteriene. Forsøkspersoner som tar warfarin må ha sin INR fulgt nøye.