Testování přidání protirakovinného léku, Navtemadlin, k obvyklé léčbě (cytarabin a idarubicin) u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaná a dříve neléčená AML (kromě akutní promyelocytární leukémie [APL]) (>= 20 % blastů v kostní dřeni nebo extramedulární leukémie) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), 2016. Všimněte si, že pacienti, kteří byli léčeni hypometylačními činidly samotnými nebo v kombinaci s venetoklaxem, ivosidenibem nebo enasidenibem pro myelodysplastický syndrom (MDS) a nyní se transformovali na AML, jsou způsobilí.
• Vhodní pacienti musí před zahájením KRT-232 (AMG 232) vykazovat známky divokého typu (WT) p53, jak bylo hodnoceno sekvenováním deoxyribonukleové kyseliny (DNA).
• Pacienti musí být považováni za kandidáty na intenzivní chemoterapeutickou léčbu standardními dávkami cytarabinu a idarubicinu ("režim 7+3").
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
• Všechny nehematologické nežádoucí příhody jakékoli předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie, s výjimkou alopecie, se musí před zahájením léčby upravit podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) = < 2 od National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.
• Pacient musí být ochoten předložit vzorky krve a kostní dřeně pro PK a PD analýzy a explorativní biomarkery.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normy (ULN), NEBO mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl, s výjimkou hemolýzy, Gilbertova syndromu nebo jaterní infiltrace s leukémií.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (=< 5 x ULN při infiltraci jater s leukémií).
• Alkalická fosfatáza (ALP) < 2,0 x ULN (pokud jsou přítomny metastázy v játrech nebo kostech, < 3,0 x ULN)
• Kreatinin v referenčních laboratorních rozmezích NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (podle Cockcroftovy Gaultovy rovnice), s normalizací na plochu povrchu těla pacienta.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• Pacienti se známým leukemickým postižením centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud jsou podle názoru ošetřujícího lékaře způsobilí pro indukční chemoterapii. Tito pacienti mohou dostávat intratekální léčbu souběžně se studijní léčbou podle protokolu.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Účinky KRT-232 (AMG 232) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky inhibující MDM2, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii po dobu 5 týdnů (ženy) po podání poslední dávky KRT-232 (AMG 232). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání KRT-232 (AMG 232). Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií od počátečního podávání studovaného léku do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Adekvátní metody účinné kontroly porodnosti zahrnují sexuální abstinenci (muži, ženy); vasektomie; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s bariérovými metodami, hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem (IUD) (ženy).
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před prvním podáním hodnoceného léku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s prokázanou mutací nebo delecí p53 (např. delece chromozomu 17p).
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 2) s výjimkou alopecie.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit jejich malignitu do 14 dnů od prvního obdržení studovaného léku, s výjimkou: Hydroxymočoviny (HU) u pacientů, kteří potřebují pokračovat v podávání této látky k udržení bílých krvinek ( WBC) počet =< 50 000/mm^3.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako KRT-232 (AMG 232) nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale bez omezení, aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo srdeční arytmie; pacienti užívající antimikrobiální látku mohou být způsobilí, pokud pacient zůstane hemodynamicky stabilní po dobu 72 hodin; pacienti s infarktem myokardu během 6 měsíců od prvního dne studie, symptomatickým městnavým srdečním selháním (třída III a vyšší New York Heart Association [NYHA]), nestabilní anginou pectoris nebo srdeční arytmií vyžadující léčbu jsou vyloučeni.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože KRT-232 (AMG 232) je látka inhibující MDM2 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky KRT-232 (AMG 232), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena KRT-232 (AMG 232). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinné metody antikoncepce.
• Pacienti s onemocněním gastrointestinálního (GI) traktu způsobujícím neschopnost užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, požadavkem na intravenózní výživu, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Pacienti s anamnézou krvácivé diatézy.
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B), pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě s negativním HBsAG (sugestivní na okultní hepatitidu B) nebo detekovatelná ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR ) test (indikující aktivní hepatitidu C – screening se obecně provádí protilátkou proti hepatitidě C [HepCAb], následovanou RNA viru hepatitidy C pomocí PCR, pokud je HepCAb pozitivní).
• Všechny rostlinné léky (např. třezalka tečkovaná), vitamíny a doplňky spotřebované subjektem během 30 dnů před podáním první dávky AMG 232 a případné pokračující užívání budou přezkoumány hlavním zkoušejícím. Pacienti mohou nadále užívat všechny bylinné léky (např. třezalku tečkovanou), vitamíny a doplňky, pokud to schválí hlavní zkoušející.
• Použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, sirolimus nebo terfanid) během 14 dnů před podáním první dávky AMG 232 není povoleno. Jiné léky (jako je fentanyl a oxykodon) mohou být povoleny na základě posouzení/vyhodnocení zkoušejícího. Použití jakýchkoli známých substrátů CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem během 14 dnů před podáním první dávky KRT-232 (AMG 232) není povoleno.
• Použití jakýchkoli léků považovaných za inhibitory nebo substráty UGT1A1 nebo inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (gp) není povoleno. Opatrnosti je třeba při současném užívání antacid nebo přípravků s inhibitory protonové pumpy (PPI).
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od 1. dne studie.
• Současné použití warfarinu, inhibitorů faktoru Xa a přímých inhibitorů trombinu. Poznámka: Nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny. PT/PTT musí splňovat kritéria pro zařazení. Subjekty užívající warfarin musí pečlivě sledovat INR.