Syöpälääkkeen Navtemadlinin lisäämisen testaus tavanomaisiin hoitoihin (sytarabiini ja idarubisiini) potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu ja aiemmin hoitamaton AML (paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia [APL]) (>= 20 % blasteja luuytimessä tai ekstramedullaarinen leukemia) Maailman terveysjärjestön (WHO), 2016 kriteerien mukaan. Huomaa, että potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa hypometyloivilla aineilla yksinään tai yhdessä venetoklaksin, ivosidenibin tai enasidenibin kanssa myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) ja ovat nyt muuttuneet AML:ksi, ovat kelvollisia.
• Soveltuvien potilaiden on osoitettava todisteita villityypin (WT) p53:sta deoksiribonukleiinihapposekvensoinnilla (DNA) arvioituna ennen KRT-232:n (AMG 232) aloittamista.
• Potilaiden on katsottava olevan ehdokkaita intensiiviseen solunsalpaajahoitoon sytarabiinin ja idarubisiinin vakioannoksilla ("7+3 hoito").
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna.
• Kaikkien aiemman kemoterapian, leikkauksen tai sädehoidon ei-hematologisten haittatapahtumien, paitsi kaljuuntuminen, on oltava ratkaistu National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -asteeseen = < 2 ennen hoidon aloittamista.
• Potilaan on oltava valmis toimittamaan veri- ja luuydinnäytteet PK- ja PD-analyysejä ja tutkivia biomarkkereita varten.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5.
• Kokonaisbilirubiini = < 2 mg/dl, paitsi jos kyseessä on hemolyysi, Gilbertin oireyhtymä tai leukemiaan liittyvä maksainfiltraatio.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN (= < 5 x ULN, jos maksainfiltraatio ja leukemia).
• Alkalinen fosfataasi (ALP) < 2,0 x ULN (jos maksa- tai luumetastaaseja on, < 3,0 x ULN)
• Kreatiniini vertailulaboratorion rajoissa TAI glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft Gault -yhtälön mukaan), normalisoituna potilaan kehon pinta-alaan.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan keskushermoston (CNS) leukeemisia, ovat kelvollisia, jos he ovat hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan kelvollisia induktiokemoterapiaan. Nämä potilaat voivat saada intratekaalista hoitoa samanaikaisesti protokollan mukaisen tutkimushoidon kanssa.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• KRT-232:n (AMG 232) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska MDM2:ta estävien aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) etukäteen. tutkimukseen osallistumiseen ja tutkimukseen osallistumisen ajaksi 5 viikon ajan (naiset) viimeisen KRT-232-annoksen (AMG 232) saamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta KRT-232:n (AMG 232) annon jälkeen. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta 90 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Asianmukaisia ​​tehokkaan ehkäisyn menetelmiä ovat seksuaalinen pidättyvyys (miehet, naiset); vasektomia; tai spermisidiä sisältävä kondomi (miehet) yhdistettynä estemenetelmiin, hormonaaliseen ehkäisyyn tai kohdunsisäiseen välineeseen (naiset).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös osallistumiskelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on todisteita p53-mutaatiosta tai -deleetiosta (esim. kromosomin 17p deleetio).
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 2) kaljuutta lukuun ottamatta.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimuksia tai kaupallisia aineita tai hoitoja, joita annetaan heidän pahanlaatuisen kasvainsa hoitamiseksi 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä saamisesta, paitsi: Hydroksiurea (HU) potilailla, joiden on jatkettava tämän lääkkeen käyttöä valkosolujen ylläpitämiseksi ( WBC) määrä = < 50 000/mm^3.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin KRT-232 (AMG 232) tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö; antimikrobista ainetta saavat potilaat voivat olla kelvollisia, jos potilas pysyy hemodynaamisesti vakaana 72 tuntia; potilaat, joilla on sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuspäivästä 1, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokka III ja korkeampi), epästabiili angina pectoris tai lääkitystä vaativa sydämen rytmihäiriö on suljettu pois.
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska KRT-232 (AMG 232) on MDM2:ta estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin KRT-232:lla (AMG 232) hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan KRT-232:lla (AMG 232). Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Potilaat, joilla on lisääntymiskyky, jotka eivät halua käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan (GI) sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyttä ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
• Potilaat, joilla on ollut verenvuotodiateesi.
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HepBsAg) (osoittaa kroonista hepatiitti B:tä), positiivinen hepatiitti-ydinvasta-aine negatiivisella HBsAG:lla (viitaavat piilevään B-hepatiittiin) tai havaittavissa oleva hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (RNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ) -määritys (osoittaa aktiivisesta hepatiitti C:stä - seulonta tehdään yleensä hepatiitti C -vasta-aineella [HepCAb], jota seuraa hepatiitti C -viruksen RNA PCR:llä, jos HepCAb on positiivinen).
• Päätutkija arvioi kaikki kasviperäiset lääkkeet (esim. mäkikuisma), vitamiinit ja lisäravinteet, jotka koehenkilö on käyttänyt 30 päivän aikana ennen ensimmäistä AMG 232 -annosta ja tarvittaessa käytön jatkamista. Potilaat voivat jatkaa kaikkien kasviperäisten lääkkeiden (esim. mäkikuisman), vitamiinien ja lisäravinteiden käyttöä, jos päätutkija hyväksyy sen.
• Mikään tunnettujen CYP3A4-substraattien käyttö kapealla terapeuttisella ikkunalla (kuten alfentaniili, astemitsoli, sisapridi, dihydroergotamiini, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi tai terfanidi) ei ole sallittua 14 päivän aikana ennen ensimmäistä AMG 232 -annosta. Muut lääkkeet (kuten fentanyyli ja oksikodoni) voidaan sallia tutkijan arvioinnin/arvioinnin mukaan. Mikään tunnettujen CYP2C8-substraattien käyttö kapealla terapeuttisella ikkunalla ei ole sallittua 14 päivän aikana ennen ensimmäistä KRT-232-annoksen (AMG 232) saamista.
• UGT1A1:n estäjiksi tai substraateiksi katsottujen lääkkeiden tai P-glykoproteiinin (gp) estäjien tai indusoijien käyttö ei ole sallittua. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä samanaikaisesti antasideja tai protonipumpun estäjiä (PPI).
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimuspäivästä 1.
• Varfariinin, tekijä Xa:n estäjien ja suorien trombiinin estäjien nykyinen käyttö. Huomautus: Pienen molekyylipainon omaava hepariini ja profylaktinen pieniannoksinen varfariini ovat sallittuja. PT/PTT:n on täytettävä sisällyttämiskriteerit. Varfariinia käyttävien potilaiden INR-arvoa on seurattava tarkasti.