Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, Navtemadlin, aan de gebruikelijke behandelingen (cytarabine en idarubicine) bij patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde en niet eerder behandelde AML (behalve acute promyelocytaire leukemie [APL]) (>= 20% blasten in het beenmerg of extramedullaire leukemie) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), 2016. Merk op dat patiënten die zijn behandeld met hypomethylerende middelen alleen of in combinatie met venetoclax, ivosidenib of enasidenib voor myelodysplastisch syndroom (MDS) en nu zijn getransformeerd naar AML, in aanmerking komen.
• Geschikte patiënten moeten bewijs van wildtype (WT) p53 laten zien, zoals beoordeeld door deoxyribonucleïnezuur (DNA)-sequencing voordat met KRT-232 (AMG 232) wordt begonnen.
• Patiënten moeten worden beschouwd als kandidaten voor intensieve chemotherapiebehandeling met standaarddoses cytarabine en idarubicine ("7+3 regime").
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
• Alle niet-hematologische bijwerkingen van eerdere chemotherapie, chirurgie of radiotherapie, met uitzondering van alopecia, moeten zijn opgelost volgens National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) graad =< 2 voordat met de therapie wordt begonnen.
• Patiënt moet bereid zijn om de bloedafname en beenmergafname voor de PK- en PD-analyses en verkennende biomarkers in te dienen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5.
• Totaal bilirubine =< 2 mg/dl, behalve bij hemolyse, syndroom van Gilbert of leverinfiltratie met leukemie.
• Aspartaataminotransferase (AST)(serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (=< 5 x ULN als leverinfiltratie met leukemie).
• Alkalische fosfatase (ALP) < 2,0 x ULN (indien lever- of botmetastasen aanwezig zijn, < 3,0 x ULN)
• Creatinine binnen bereik van referentielaboratorium OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (volgens de Cockcroft Gault-vergelijking), met normalisatie naar het lichaamsoppervlak van de patiënt.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met bekende leukemische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als zij naar het oordeel van de behandelend arts in aanmerking komen voor inductiechemotherapie. Deze patiënten kunnen de intrathecale behandeling tegelijk met de onderzoeksbehandeling volgens protocol krijgen.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• De effecten van KRT-232 (AMG 232) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat MDM2-remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat voor deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie tot 5 weken (vrouwen) na ontvangst van de laatste dosis KRT-232 (AMG 232). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van KRT-232 (AMG 232). Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Adequate methoden voor effectieve anticonceptie zijn onder meer seksuele onthouding (mannen, vrouwen); vasectomie; of een condoom met zaaddodend middel (mannen) in combinatie met barrièremethoden, hormonale anticonceptie of spiraaltje (spiraaltje) (vrouwen).
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met tekenen van p53-mutatie of -deletie (bijv. chromosoom 17p deletie).
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 2 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën krijgen toegediend met de bedoeling hun maligniteit te behandelen binnen 14 dagen na de eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van: Hydroxyurea (HU) bij patiënten die dit middel moeten voortzetten om de witte bloedcellen te behouden ( WBC) aantal =< 50.000/mm^3.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als KRT-232 (AMG 232) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen; patiënten die een antimicrobieel middel krijgen, kunnen in aanmerking komen als de patiënt hemodynamisch stabiel blijft gedurende 72 uur; patiënten met een myocardinfarct binnen 6 maanden na studiedag 1, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III en hoger), instabiele angina of hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, zijn uitgesloten.
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat KRT-232 (AMG 232) een MDM2-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met KRT-232 (AMG 232), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met KRT-232 (AMG 232). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
• Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal die het onvermogen veroorzaakt om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HepBsAg) (indicatief voor chronische hepatitis B), positief hepatitis-totaalkernantilichaam met negatieve HBsAG (suggestief voor occulte hepatitis B) of detecteerbaar hepatitis C-virusribonucleïnezuur (RNA) door een polymerase-kettingreactie (PCR ) assay (indicatief voor actieve hepatitis C - screening wordt over het algemeen gedaan door hepatitis C-antilichaam [HepCAb], gevolgd door hepatitis C-virus-RNA door PCR als HepCAb positief is).
• Alle kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid), vitamines en supplementen die door de proefpersoon zijn geconsumeerd binnen de 30 dagen voorafgaand aan de ontvangst van de eerste dosis AMG 232, en het voortgezette gebruik, indien van toepassing, zullen worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker. Patiënten mogen alle kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid), vitamines en supplementen blijven gebruiken, mits goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Het gebruik van bekende CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (zoals alfentanil, astemizol, cisapride, dihydro-ergotamine, pimozide, kinidine, sirolimus of terfanide) binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis AMG 232 is niet toegestaan. Andere medicijnen (zoals fentanyl en oxycodon) kunnen worden toegestaan ​​volgens de beoordeling/evaluatie van de onderzoeker. Het gebruik van bekende CYP2C8-substraten met een smal therapeutisch venster binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis KRT-232 (AMG 232) is niet toegestaan.
• Het gebruik van medicijnen die als remmers of substraten van UGT1A1 of remmers of inductoren van P-glycoproteïne (gp) worden beschouwd, is niet toegestaan. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige antacida of protonpompremmers (PPI's).
• Grote operatie binnen 28 dagen na studiedag 1.
• Huidig ​​gebruik van warfarine, factor Xa-remmers en directe trombineremmers. Opmerking: laagmoleculaire heparine en profylactische lage dosis warfarine zijn toegestaan. PT/PTT moet voldoen aan de inclusiecriteria. Proefpersonen die warfarine gebruiken, moeten hun INR nauwkeurig laten volgen.