Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, Navtemadlin, a los tratamientos habituales (citarabina e idarubicina) en pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• LMA recién diagnosticada y no tratada previamente (excepto la leucemia promielocítica aguda [LPA]) (>= 20 % de blastos en la médula ósea o leucemia extramedular) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2016. Tenga en cuenta que los pacientes que han recibido tratamiento con agentes hipometilantes solos o en combinación con venetoclax, ivosidenib o enasidenib para el síndrome mielodisplásico (MDS) y ahora se han transformado a AML son elegibles.
• Los pacientes elegibles deben mostrar evidencia de p53 de tipo salvaje (WT) evaluado por secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN) antes del inicio de KRT-232 (AMG 232).
• Los pacientes deben ser considerados candidatos para un tratamiento intensivo de quimioterapia con dosis estándar de citarabina e idarrubicina ("régimen 7+3").
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
• Todos los eventos adversos no hematológicos de cualquier quimioterapia, cirugía o radioterapia previa, excepto la alopecia, deben haberse resuelto con un grado = < 2 antes de comenzar la terapia.
• El paciente debe estar dispuesto a enviar la muestra de sangre y la muestra de médula ósea para los análisis PK y PD y los biomarcadores exploratorios.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x límite superior normal (ULN), O índice internacional normalizado (INR) < 1,5.
• Bilirrubina total = < 2 mg/dl, excepto por hemólisis, síndrome de Gilbert o infiltración hepática con leucemia.
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (= < 5 x ULN si hay infiltración hepática con leucemia).
• Fosfatasa alcalina (ALP) < 2,0 x ULN (si hay metástasis en el hígado o los huesos, < 3,0 x ULN)
• Creatinina dentro de los rangos de laboratorio de referencia O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (mediante la ecuación de Cockcroft Gault), con normalización al área de superficie corporal del paciente.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con compromiso leucémico conocido del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si, en opinión del médico tratante, son elegibles para la quimioterapia de inducción. Estos pacientes pueden recibir el tratamiento intratecal al mismo tiempo que el tratamiento del estudio según el protocolo.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de KRT-232 (AMG 232) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes inhibidores de MDM2, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes para el ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio hasta 5 semanas (mujeres) después de recibir la última dosis de KRT-232 (AMG 232). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de KRT-232 (AMG 232). Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos adecuados de control de la natalidad efectivo incluyen la abstinencia sexual (hombres, mujeres); vasectomía; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con métodos de barrera, anticonceptivos hormonales o dispositivo intrauterino (DIU) (mujeres).
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con evidencia de mutación o deleción de p53 (p. deleción del cromosoma 17p).
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 2) con la excepción de la alopecia.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente comercial o en investigación o terapias administradas con la intención de tratar su malignidad dentro de los 14 días posteriores a la primera recepción del fármaco del estudio con la excepción de: Hidroxiurea (HU) en pacientes que necesitan continuar con este agente para mantener los glóbulos blancos ( Recuento de leucocitos =< 50.000/mm^3.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a KRT-232 (AMG 232) u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca; los pacientes que reciben un agente antimicrobiano pueden ser elegibles si el paciente permanece hemodinámicamente estable durante 72 horas; Se excluyen los pacientes con infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III y superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o arritmia cardíaca que requieren medicación.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque KRT-232 (AMG 232) es un agente inhibidor de MDM2 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con KRT-232 (AMG 232), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con KRT-232 (AMG 232). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar métodos anticonceptivos efectivos.
• Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que provoque incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad inflamatoria GI no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatitis B crónica), anticuerpo central total de hepatitis positivo con HBsAG negativo (sugestivo de hepatitis B oculta) o ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C detectable mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR ) ensayo (indicativo de hepatitis C activa; la detección generalmente se realiza mediante el anticuerpo contra la hepatitis C [HepCAb], seguido del ARN del virus de la hepatitis C por PCR si HepCAb es positivo).
• El investigador principal revisará todas las hierbas medicinales (por ejemplo, hierba de San Juan), vitaminas y suplementos consumidos por el sujeto dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis de AMG 232 y el uso continuo, si corresponde. Los pacientes pueden continuar tomando todos los medicamentos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), vitaminas y suplementos si lo aprueba el investigador principal.
• No se permite el uso de ningún sustrato CYP3A4 conocido con margen terapéutico estrecho (como alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus o terfanida) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de AMG 232. Es posible que se permitan otros medicamentos (como fentanilo y oxicodona) según la valoración/evaluación del investigador. No se permite el uso de ningún sustrato CYP2C8 conocido con una ventana terapéutica estrecha dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de KRT-232 (AMG 232).
• No está permitido el uso de medicamentos considerados inhibidores o sustratos de la UGT1A1, o inhibidores o inductores de la glicoproteína P (gp). Se debe tener precaución con los antiácidos concomitantes o los productos inhibidores de la bomba de protones (IBP).
• Cirugía mayor dentro de los 28 días del día 1 del estudio.
• Uso actual de warfarina, inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina. Nota: Se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas. PT/PTT debe cumplir con los criterios de inclusión. Los sujetos que toman warfarina deben hacer un seguimiento estricto de su INR.