Testare l'aggiunta di un farmaco antitumorale, Navtemadlin, ai soliti trattamenti (citarabina e idarubicina) in pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• LMA di nuova diagnosi e non trattata in precedenza (eccetto leucemia promielocitica acuta [LPA]) (>= 20% di blasti nel midollo osseo o leucemia extramidollare) secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), 2016. Si noti che i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con agenti ipometilanti da soli o in combinazione con venetoclax, ivosidenib o enasidenib per la sindrome mielodisplastica (MDS) e si sono ora trasformati in AML sono idonei.
• I pazienti idonei devono mostrare evidenza di p53 wild-type (WT) valutata mediante sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) prima dell'inizio del KRT-232 (AMG 232).
• I pazienti devono essere considerati candidati al trattamento chemioterapico intensivo con dosi standard di citarabina e idarubicina ("regime 7+3").
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
• Tutti gli eventi avversi non ematologici di qualsiasi precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia, ad eccezione dell'alopecia, devono essersi risolti al grado NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) =<2 prima dell'inizio della terapia.
• Il paziente deve essere disposto a sottoporre il prelievo di sangue e il prelievo di midollo osseo per le analisi PK e PD e per i biomarcatori esplorativi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5.
• Bilirubina totale =< 2 mg/dl, a meno che non si tratti di emolisi, sindrome di Gilbert o infiltrazione epatica con leucemia.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (= < 5 x ULN se infiltrato epatico con leucemia).
• Fosfatasi alcalina (ALP) < 2,0 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche o ossee, < 3,0 x ULN)
• Creatinina entro gli intervalli del laboratorio di riferimento OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (mediante l'equazione di Cockcroft Gault), con normalizzazione alla superficie corporea del paziente.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con coinvolgimento leucemico noto del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei se, a parere del medico curante, sono idonei alla chemioterapia di induzione. Questi pazienti possono ricevere il trattamento intratecale in concomitanza con il trattamento in studio sul protocollo.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• Gli effetti di KRT-232 (AMG 232) sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori dell'MDM2 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima per studiare l'ingresso e per la durata della partecipazione allo studio fino a 5 settimane (donne) dopo aver ricevuto l'ultima dose di KRT-232 (AMG 232). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di KRT-232 (AMG 232). I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi adeguati per un efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale (uomini, donne); vasectomia; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera, controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino (IUD) (donne).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con evidenza di mutazione o delezione di p53 (ad es. delezione del cromosoma 17p).
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 2) ad eccezione dell'alopecia.
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o commerciali o terapie somministrate con l'intenzione di trattare la loro neoplasia entro 14 giorni dalla prima assunzione del farmaco in studio ad eccezione di: Idrossiurea (HU) in pazienti che devono continuare questo agente per mantenere i globuli bianchi ( conta leucocitaria) =< 50.000/mm^3.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a KRT-232 (AMG 232) o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca; i pazienti che ricevono un agente antimicrobico possono essere idonei se il paziente rimane emodinamicamente stabile per 72 ore; sono esclusi i pazienti con infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III e superiore della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché KRT-232 (AMG 232) è un agente che inibisce MDM2 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con KRT-232 (AMG 232), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con KRT-232 (AMG 232). Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti con potenziale riproduttivo non disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
• Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Pazienti con anamnesi di diatesi emorragica.
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica), anticorpo totale core dell'epatite positivo con HBsAG negativo (suggestivo di epatite B occulta) o acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C rilevabile mediante una reazione a catena della polimerasi (PCR) ) test (indicativo di epatite C attiva - lo screening è generalmente eseguito dall'anticorpo dell'epatite C [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo).
• Tutti i medicinali a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni), le vitamine e gli integratori consumati dal soggetto entro i 30 giorni prima di ricevere la prima dose di AMG 232 e l'uso continuato, se applicabile, saranno esaminati dal ricercatore principale. I pazienti possono continuare ad assumere tutti i medicinali a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni), le vitamine e gli integratori se approvati dal ricercatore principale.
• Non è consentito l'uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, sirolimus o terfanide) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di AMG 232. Altri farmaci (come il fentanil e l'ossicodone) possono essere consentiti in base alla valutazione/valutazione dello sperimentatore. Non è consentito l'uso di qualsiasi substrato noto del CYP2C8 con una finestra terapeutica ristretta nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di KRT-232 (AMG 232).
• Non è consentito l'uso di farmaci considerati inibitori o substrati dell'UGT1A1 o inibitori o induttori della glicoproteina P (gp). Si deve usare cautela con antiacidi concomitanti o prodotti inibitori della pompa protonica (PPI).
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio.
• Uso corrente di warfarin, inibitori del fattore Xa e inibitori diretti della trombina. Nota: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio. PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione. I soggetti che assumono warfarin devono seguire attentamente il loro INR.