Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, Navtemadlin, til de sædvanlige behandlinger (Cytarabin og Idarubicin) hos patienter med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret og tidligere ubehandlet AML (undtagen akut promyelocytisk leukæmi [APL]) (>= 20 % blaster i knoglemarv eller ekstramedullær leukæmi) i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO), 2016-kriterier. Bemærk, at patienter, der har modtaget behandling med hypomethylerende midler alene eller i kombination med venetoclax, ivosidenib eller enasidenib for myelodysplastisk syndrom (MDS) og nu er transformeret til AML, er kvalificerede.
• Kvalificerede patienter skal vise tegn på vildtype (WT) p53 som vurderet ved deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering før initiering af KRT-232 (AMG 232).
• Patienter skal betragtes som kandidater til intensiv kemoterapibehandling med standarddoser af cytarabin og idarubicin ("7+3-kur").
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Alle ikke-hæmatologiske bivirkninger ved tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling, undtagen alopeci, skal være løst til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad =< 2 før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienten skal være villig til at indsende blodprøvetagning og knoglemarvsprøve til PK- og PD-analyser og eksplorative biomarkører.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER international normaliseret ratio (INR) < 1,5.
• Total bilirubin =< 2 mg/dl, medmindre fra hæmolyse, Gilberts syndrom eller leverinfiltration med leukæmi.
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (=< 5 x ULN ved leverinfiltration med leukæmi).
• Alkalisk fosfatase (ALP) < 2,0 x ULN (hvis lever- eller knoglemetastaser er til stede, < 3,0 x ULN)
• Kreatinin inden for referencelaboratorieområder ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (ved Cockcroft Gault-ligningen), med normalisering til patientens kropsoverfladeareal.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med kendt leukæmipåvirkning af centralnervesystemet (CNS) er berettigede, hvis de efter den behandlende læges vurdering er berettiget til induktionskemoterapi. Disse patienter kan modtage den intratekale behandling samtidig med undersøgelsesbehandlingen efter protokol.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Virkningerne af KRT-232 (AMG 232) på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi MDM2-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; abstinens) før til studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelse gennem 5 uger (kvinder) efter at have modtaget den sidste dosis KRT-232 (AMG 232). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af KRT-232 (AMG 232) administration. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation fra den indledende indgivelse af forsøgslægemiddel indtil 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Tilstrækkelige metoder til effektiv prævention omfatter seksuel afholdenhed (mænd, kvinder); vasektomi; eller et kondom med spermicid (mænd) i kombination med barrieremetoder, hormonel prævention eller intrauterin enhed (IUD) (kvinder).
• Kvindelige patienter med den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første administration af studielægemidlet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tegn på p53 mutation eller deletion (f. kromosom 17p sletning).
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 2) med undtagelse af alopeci.
• Patienter, der modtager andre undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier administreret med den hensigt at behandle deres malignitet inden for 14 dage efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af: Hydroxyurea (HU) hos patienter, der skal fortsætte med dette middel for at opretholde hvide blodlegemer ( WBC) tæller =< 50.000/mm^3.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som KRT-232 (AMG 232) eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi; patienter, der får et antimikrobielt middel, kan være berettigede, hvis patienten forbliver hæmodynamisk stabil i 72 timer; patienter med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsesdag 1, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og højere), ustabil angina eller hjertearytmi, der kræver medicin, er udelukket.
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi KRT-232 (AMG 232) er et MDM2-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med KRT-232 (AMG 232), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med KRT-232 (AMG 232). Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Patienter med reproduktionspotentiale, der ikke er villige til at bruge effektive præventionsmetoder.
• Patienter med sygdom i mave-tarmkanalen (GI), der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, behov for intravenøs næring, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Patienter med anamnese med blødende diatese.
• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg) (indikerende for kronisk hepatitis B), positivt hepatitis total kerne antistof med negativ HBsAG (antyder okkult hepatitis B) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (RNA) ved en polymerasekædereaktion (PCR) ) assay (indikerende for aktiv hepatitis C - screening udføres generelt af hepatitis C-antistof [HepCAb], efterfulgt af hepatitis C-virus-RNA ved PCR, hvis HepCAb er positivt).
• Alle naturlægemidler (f.eks. perikon), vitaminer og kosttilskud indtaget af forsøgspersonen inden for de 30 dage før modtagelse af den første dosis af AMG 232 og fortsat brug, hvis det er relevant, vil blive gennemgået af den primære investigator. Patienter kan fortsætte med at tage alle naturlægemidler (f.eks. perikon), vitaminer og kosttilskud, hvis det er godkendt af den primære investigator.
• Brug af kendte CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk vindue (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, sirolimus eller terfanid) inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis AMG 232 er ikke tilladt. Andre lægemidler (såsom fentanyl og oxycodon) kan tillades efter investigators vurdering/evaluering. Brug af kendte CYP2C8-substrater med et snævert terapeutisk vindue inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis af KRT-232 (AMG 232) er ikke tilladt.
• Brug af medicin, der anses for at være inhibitorer eller substrater af UGT1A1, eller inhibitorer eller inducere af P-glycoprotein (gp), er ikke tilladt. Der bør udvises forsigtighed med samtidige antacida eller protonpumpehæmmere (PPI) produkter.
• Større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1.
• Nuværende brug af warfarin, faktor Xa-hæmmere og direkte thrombin-hæmmere. Bemærk: Heparin med lav molekylvægt og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt. PT/PTT skal opfylde inklusionskriterierne. Forsøgspersoner, der tager warfarin, skal have deres INR fulgt nøje.